弗萊明開啟抗生素時代,未申請專利英國反蒙其害

作者 | 發布日期 2014 年 07 月 26 日 16:35 | 分類 名人堂 , 醫療科技
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青黴素(penicillin,也譯為「盤尼西林」)是人類使用的第一個抗生素,自發明以來,挽救了數以百萬計的生命,也象徵著人類歷史上一個新紀元的到來。弗萊明(Alexander Fleming)是第一位發現青黴素的人,因而於 1945 年與弗洛里和錢恩共獲諾貝爾生理醫學獎。



還記得日劇「仁醫」中,主角南方仁在江戶時代(1603~1867 年)做出盤尼西林,讓梅毒治療不再是不可能的。其實,真正做出盤尼西林是最近半世紀左右的事,也不是日本人首先做出來的,這可能要讓日劇迷失望了。

弗萊明於 1881 年出生於一個農夫家庭,生活清苦。雖然如此,他的母親仍非常重視子女的教育,在他 10 歲時送他到附近一所學校就讀。小弗萊明每日步行約 7 公里的路程上下學,不管是寒冬還是酷暑。雖然他的求學過程相當辛苦,但是他的成績始終名列前茅,獲獎無數。

 

求學發現天賦

在 20 歲那一年,弗萊明在大哥的鼓勵之下,參加並通過了聖瑪莉醫學院的入學考試。接下來,弗萊明像是吃了撒尿牛丸般,幾乎每科考試都拿 100 分,不僅展現了追求學問的旺盛企圖心,還為了克服個性內向的問題,參加了戲劇社、射擊隊等社團。

1906 年,他以優秀的成績畢業,並進入了疫苗治療學家萊特爵士所主持的預防接種站工作。就是在這裡,弗萊明完成了許多重要的實驗與發現。兩年之後,他更以一篇《急性細菌性感染》的論文,榮獲倫敦大學的金質獎章與聖瑪麗醫學院頒發的獎牌。1909 年,弗萊明通過了英國皇家外科學會的考試,不過他終其一生,並未以外科為專業,而是將心力傾注在研究上。

 

大戰開啟抗菌之路

弗萊明在進入萊特的研究小組後,很快就成為一名即戰力。他不僅發明了一些新的實驗方法並製作了測試的儀器,而且還成了使用以砒霜為基礎的藥物──砷凡納明(Salvarsan 606)進行臨床治療梅毒的專家,被戲稱為「606 大兵」!

不過,就當他磨刀霍霍正準備朝向傳染病領域殺出一條血路時,第一次世界大戰爆發了。弗萊明以中尉醫官的身分加入英國皇家陸軍醫療隊,被派往法國,在那裡,弗萊明看到很多傷兵受細菌感染、化膿而死去,即使在手術前做了消毒滅菌也枉然。於是他從病患的傷口分離、培養與鑑定這些致命的細菌,並發現當時治療使用的抗菌劑是有毒的!為此他改善了評估抗菌劑的試驗方法,並成功防止了傷口遭到細菌感染。

戰爭結束之後,弗萊明又回到了聖瑪莉醫院。他下定決心,要尋找一種有效的藥物,來治療人類的細菌性感染疾病。於是,他設立了一個簡陋的實驗室,開始了抗菌方面的研究。

1921 年,弗萊明發現了「溶菌酶」,顧名思義,那是一種存在於動植物組織中,能夠溶解病菌的生物酶。當時,患了感冒的他無意中對著裝細菌的培養皿打了一個噴嚏,發現在培養皿內,沾有鼻涕的地方竟然沒有細菌生成,自己的鼻涕中存在一種可以溶解細菌的物質,他把它命名為「溶菌酶」。他以為這就是獲得有效天然抗菌劑的關鍵,甚至可以製成疫苗或是藥物。然而,他很快就對此喪失興趣,因為這種溶菌酶只對無害的微生物起作用,面對較頑強的細菌幾乎無用武之地。

此次的失敗固然可惜,但從中獲得的經驗卻為弗萊明悄悄打開了青黴素的大門。

 

幸運女神降臨:發現青黴素

1928 年 9 月,弗萊明一腳踏進實驗室,看見恆溫箱的箱門敞開,內心暗叫一聲「不好」。原來幾個星期前,他外出休假,臨走前忘了把放培養皿的恆溫箱關緊,就這樣正對著窗檯。由於他在實驗室裡培養大量的細菌做為實驗之用,對於自己的粗心大意,他只能搖搖頭苦笑。(有玩過細菌培養的人都知道,那是一件很無聊的事。將菌種放在培養皿中,然後餵它幾滴培養液,慢慢觀察它的成長型態。好比你把喝剩的珍珠奶茶置於空氣中,裡面的粉圓會隨著天數慢慢變大一樣。)

不過,依例他還是準備取出培養皿中的葡萄球菌觀察。正當他拿起工具時,眼睛往培養皿一瞄,果然看到培養皿上的菌種少了很多,心想可能是這是從窗子外頭,隨風飄進來一些雜質,汙染了培養皿。他嘆了口氣,拿到垃圾桶旁準備倒掉,並重新培養。就在倒掉之前,他望著手上的培養皿好一會兒,突然愣了一下,旋即把培養皿重新放回到顯微鏡下,這一看,可不得了。

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一叢綠色的不知名黴菌正吞噬著葡萄球菌,一點一點的擴散勢力範圍。在這種綠色菌落的四周並沒有任何細菌生長,形成一個明顯的生長抑制圈!他恍然大悟:「從窗外掉進來的黴菌產生了某種化學物質,分泌到培養皿裡,抑制了細菌的生長,或許有殺菌的作用!」

為了確定他的假設,他找來其他種類的桿菌、球菌來測試,實驗結果發現,在某種比例下,幾乎可以讓這些細菌被黴菌吃光。他把這種黴菌(後來命名為青黴菌)分離出來加以培養,並發現培養後的汁液中含有一種可以殺死細菌的物質,他把這種殺菌物質稱為「青黴素」,並將這個現象發表在 1929 年的《英國實驗病理學期刊》。

只是這種青黴素有個亟需克服的難關。有天他到醫學院發表演說,臺上的他滔滔不絕的說明青黴素的功用,突然間,有人舉手發問:「請問你有沒有青黴素用於人體臨床實驗的結果呢?」只見弗萊明揮揮額頭上的汗水,結結巴巴不知如何繼續下去。

重點來了,人體臨床實驗時,總不能把青黴素直接注射到體內吧!如何提煉純化的青黴素就成了眼前最需要解決的問題。不過,當時的弗萊明缺乏這項關鍵的技術,加上磺胺類藥物的出現,人們普遍對青黴素的報告不感興趣。磺胺類藥物是青黴素還未普及時用於治療感染的藥物,但是這種藥會大量殺死人體的白血球,病人的抵抗力反而變弱,更加速了死神的召喚,正所謂:「殺人三千,自損一萬。」

 

純化青黴素

在整整 10 年之後,純化的接力棒才開始傳遞下去。1939 年,一位名叫錢恩的化學家與希特利,從牛津大學的病理學家弗洛里那取得了一些青黴菌的樣本,並對應著 10 年前弗萊明發表的那篇文章,又開始搞起純化實驗。值得一提的是,他們甚至不曉得弗萊明是否仍然在世(這就好比我們讀十幾年前的論文時,也常會認為作者已經入土多年了)。他們提煉出些許的青黴素,雖然純度連 1% 都不到,但仍直接注射在白老鼠身上,確認了療效。他們算了算,要提煉出能用於人體治療的藥,要用掉的培養液差不多可以裝滿一個「載卡多」貨車。

1940 年 8 月,弗洛里與錢恩、希特利共同發表了第一篇青黴素動物實驗的文章。沒多久,弗萊明便打電話給弗洛里,要求前往拜訪。當他們一聽到電話那頭是弗萊明,便歡呼:「上帝真好!我以為他已經死了呢!」

某天,弗萊明從倫敦來到了牛津大學,劈頭就沒好氣地說:「我是來看看,你們把『我的』青黴素做了些什麼事。」明眼人一聽,就知道是先來嗆聲的,奇蒙子就不舒服。雖然如此,弗洛里仍詳細介紹了每項工作的細節,並送給弗萊明一些純化的樣本。弗萊明除了提出一些問題外,幾乎沒有說話,也沒有任何的道賀之詞。

返回倫敦後,弗萊明測試了弗洛里團隊分離的青黴素,發現含量比他之前所得出的都高,於是寫信給弗洛里:「只有靠貴團隊將其中有效成分純化,並進行合成,青黴素才能出頭天!」

 

展開人體臨床實驗

1941 年,一位倫敦警察刮鬍子不慎刮傷臉部,遭到細菌感染引發敗血症。他的臉部腫脹,發著高燒,奄奄一息地躺在病床上。他的醫生嘗試用磺胺類藥物進行治療,但是沒有效果。

眼看他就快要死了,弗洛里與錢恩決定把剛自實驗室純化出來的青黴素注射到他體內。經過五天的治療後,病情改善了,可惜所有的青黴素都已經用完了,他的病情再度惡化,最後不幸去世。這次失敗的經驗使他們了解到,青黴素的確有效,但必須準備足夠的劑量才行。

不久,青黴素再次進行了人體臨床實驗。這次是針對一名 15 歲罹患壞疽而瀕臨死亡的男孩。鑑於上一次的經驗,弗洛里這次準備了充足的青黴素,男孩終於痊癒出院,接下來又相繼救了六位病人的生命。後來,弗萊明也親眼見識到他所發現的青黴素的神奇功效:他的一位朋友罹患腦膜炎而陷入昏迷,於是弗萊明向弗洛里要了一批純化的青黴素,並遵照弗洛里的囑咐,小心控制劑量。用藥之後,這位瀕死的病人在一個月後奇蹟般完全康復,出院後還大力推薦這種新藥,使得弗萊明馬上成了各家報社爭相採訪的對象,青黴素也立刻變成新聞界的寵兒。

為了製造更多這種新藥,加上倫敦時值第二次世界大戰之際,弗洛里帶著希特利轉往美國尋求支持。他們離開英國時,除了隨身攜帶青黴菌的樣本外,還將孢子灑在衣服上,萬一遭到任何意外遺失了行李,至少還可以從衣服上取得菌種進行培養。

弗洛里與希特利在美國被安排前往農業部的研究實驗室,藉由一種大型發酵槽不斷攪拌及打入空氣進行深槽培養,並利用玉米抽取澱粉後剩下的大量殘渣來培養青黴菌,由原先的每毫升僅含 4 單位提升到 40 單位,產量足足提高 10 倍!

另外,美國一些大學與藥廠也參與青黴素的生產研究,在二戰末期,美國的月產量已高達 6,400 多億單位;其價格也從每百萬單位 400 美元降至 6 美元,青黴素得以商業化生產,成為有史以來第一個商業化成功的抗生素,也開啟了人類醫療史上的新紀元。

 

諾貝爾獎的榮耀

由於青黴素在戰場上挽救了無數的軍人生命,弗萊明在 1943 年被選為英國皇家學會的會員。1944 年他被冊封為爵士,獲頒皇家醫學會的金質獎章,還榮登了《時代雜誌》的封面人物。1945 年,弗萊明、錢恩和弗洛里三人獲得了諾貝爾生理醫學獎。

有一次,弗萊明受邀到一個現代化的實驗室演講。這個實驗室不僅光鮮亮麗,儀器設備先進,還有當時不多見的中央空調,整個實驗室一塵不染。

實驗室的負責人對弗萊明說:「當初您如果能在這樣的實驗室從事研究,一定可以有更多的發現。」
弗萊明聽了只是淡淡地回答:「我想也是這樣,但是,肯定不會是青黴素。」

原來弗萊明當年的實驗室非常簡陋,也因此才有這樣的機緣,讓一個黴菌孢子從窗戶外頭掉進他的培養皿之中,使他發現青黴素。而那些擁有豪華實驗室的人,也只能望塵莫及。無論我們身處在哪一種環境,都不必羨慕旁人,對每個人而言,機會與幸運都是公平的,只看自己是否用心去把握了。

 

專利該申請還是共享?

時間拉回到二次大戰之前,就在弗洛里致力於青黴素人體臨床實驗之際,對於青黴素的純化有卓越貢獻的錢恩打算把其中一些關鍵技術申請專利,卻遭到英國皇家學會會長與醫學研究委員會祕書長的反對,弗洛里也因此與錢恩起了爭執。

弗洛里:「我以為,知識是由全人類所共享,青黴素的研究成果應該也是如此。」
錢恩:「或許這想法不錯,但你不認為申請專利才是王道嗎?」
弗洛里:「德國出生的你都是這麼務實嗎?」
錢恩:「很抱歉,我只是相信眼前的事……。」
弗洛里:「是這樣嗎?其實,我不相信專利這東西。」
錢恩:「那你信什麼?」
弗洛里:「我姓弗,flower 的弗,fly 的弗,牛津大學扛霸子。」

就這樣,只要有人因專利而得利,友情與科學也敵不過商業利益的侵蝕,更擋不住現實的殘酷。當初,青黴素在美國量產成功,便馬上申請了專利,於是很諷刺的,在二次大戰之後,英國這個研究青黴素的始祖發現當他們要生產青黴素時,必須向美國藥廠購買專利!錢恩更是毫不客氣的公開批評道:「我早就告訴你們了吧!」對英國人而言,真是有股淡淡的哀傷。

弗萊明一生總共獲得了 25 個名譽學位、15 個城市的榮譽市民與其他 100 多項的榮譽,包括諾貝爾獎。回顧他的人生,發現青黴菌的過程彷彿是一連串的巧合,但是看到那一個被汙染的培養皿的人絕不只有他。與其說他運氣很好,倒不如說他擁有觀察入微、仔細求證的科學精神,這也是成為一位偉大科學家的重要因素。老天爺並不會幫助沒有準備的人,成功更不會從天而降,這是值得我們學習的地方。

(本文由 《科學少年》 授權轉載) 

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