除了基因突變,「RNA 剪接」異常也會促進癌症發生、惡化

作者 | 發布日期 2017 年 04 月 26 日 14:59 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

P53 基因是一個十分重要的「腫瘤抑制基因」(註 1),與此基因有關的科學研究論文有近十萬篇之多!癌症的基因突變中最常見的即是 P53 基因,一半以上的癌症病患其腫瘤的 P53 基因都有缺失或突變,因此一般認為 P53 基因的變異與癌症的生成、惡化息息相關。但您是否會懷疑,若 P53 如此重要,為何有些癌症病患的 P53 基因是正常的,腫瘤卻依舊不斷惡化甚至轉移呢?



先前的研究已經知道,HDM2 基因所表現出的蛋白會與 P53 蛋白相結合並促使其分解,因此有些癌細胞藉由增加 HDM2 蛋白量就足以壓抑 P53 抑制腫瘤的功能,此時腫瘤的 P53 基因雖未突變也能不斷生長、惡化。因此也有科學家嘗試研發阻斷 HDM2 與 P53 蛋白相結合的藥物,期望恢復 P53 蛋白的表現,進而治療此類的癌症。

最近英、法兩國科學家的合作研究又有了新發現:有些癌細胞的 P53 基因雖是正常的,但因為「RNA剪接」(RNA splicing)的改變而表現出另一個「版本」的 P53 蛋白(註 2), Δ133p53β 蛋白,反而有增進癌細胞移動、侵犯周圍組織的活性(註 3)。該研究成果已刊登於去年 9 月的 eLIFE 期刊上。

關於 P53 基因與癌症的關係的研究一直存在著兩個難解的謎:為什麼某些病患的 P53 基因明明是正常的,卻仍會罹患癌症呢?相反的,為什麼有些癌症病患的 P53 基因已經突變了,病情卻尚能有效控制呢?本次的研究成果提供了一個極有說服力的解答:不論 P53 基因是否發生變異,RNA 剪接也會影響癌症的惡化,若癌細胞表現 Δ133p53β 蛋白,就算 P53 基因是正常的,腫瘤還是較具侵犯性、病患存活的機率較低。

近年來科學家已漸漸發現,RNA 剪接的異常也是癌症惡化的一大關鍵。許多蛋白質是由兩個以上的「蛋白質結構域」(protein domain)所組成的,每個結構域各有其功能,例如與 DNA 結合、與其他蛋白結合、活化基因表現、促進細胞凋亡、酵素活性……等。因此若 RNA 剪接時,將促進細胞凋亡的結構域排除在最終的信使 RNA(messenger RNA,mRNA)中,則後續產生的蛋白質將不具促進癌細胞死亡的能力,使得原本的腫瘤抑制蛋白喪失控制癌症的功能。

由於 RNA 剪接異常也是癌細胞中的普遍現象,因此癌細胞內有許多蛋白質的版本在正常細胞中是很少見的。例如血管内皮生長因子(VEGF)於癌細胞中會剪接出促進血管新生能力較強的版本。然而還有更多 RNA 剪接所影響的蛋白質功能有待科學家們一一發現。

目前已有科學家嘗試矯正癌細胞中錯誤的 RNA 剪接,希望藉此抑制腫瘤的惡化、治療癌症。其中一種方式是合成有特定核酸序列的小片段 DNA,稱作「剪接轉換寡核苷酸」(Splice-switching oligonucleotides,SSO)。當 SSO 進入細胞後,它會與 RNA 上的特定序列區域結核並抑制該區域的剪接發生進而避免生成「壞」的蛋白版本。目前此項技術已用於治療肌肉萎縮症的臨床試驗,也已有科學家於乳癌細胞試驗,開發 SSO 治療乳癌的新技術。

註 1:研究顯示 P53 蛋白可以藉由抑制細胞分裂、促進癌細胞死亡、減少基因突變、抑制血管新生……等途徑,以達到抑制腫瘤生長、惡化的目的。
註 2:人類基因表現時會先以 DNA 作為模板由 RNA 聚合酶將訊息轉錄為 RNA,新生成的 RNA 經過不同的剪接方式可產生不同的信使 RNA 進而由核醣體將 RNA 所攜帶的訊息轉譯為不同的蛋白質。
註 3:先前的研究已知癌細胞中不同的 P53 剪接版本與促進細胞分裂、抑制細胞凋亡有關。而本次的研究則首度發現也有 P53 的剪接版本會促進癌細胞的侵犯、轉移的能力。

(首圖來源:pixabay) 

關鍵字: , , ,