阿茲海默症,新藥研發的未知藍海

作者 | 發布日期 2018 年 05 月 07 日 8:45 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

全球人口老化,罹患阿茲海默症的人愈來愈多。這種疾病是前 10 大死因中唯一無法預防、治癒或是延緩的疾病;目前只有 5 種可以緩解症狀的藥物,卻沒出現有效治癒的藥物。



調查機構 GlobalData 預估,2023 年阿茲海默症醫療市場可達 130 億美元,這是一個急需要解決的疾病,若能研發出可以治癒的藥物,市場將加速擴增。現在對大藥廠來說,絕對是發展治療阿茲海默症新藥的好時機,美國食品藥物管理局(FDA)也卯足全力協助藥廠開發新藥及取得藥證。可惜,台灣新藥研發公司大都聚焦在抗癌藥,但抗癌藥研發領域已經極為競爭,也許阿茲海默症的治療有機會成為台灣新藥研發的新藍海。

神經退化  喪失自理能力

阿茲海默症是一種神經退化性疾病,由於大腦神經細胞死亡,最終導致患者記憶、思考與行為出現異常。患者隨時間逐漸喪失生活自理能力,忘了穿衣服、吃飯、回家以及最親的家人。阿茲海默症患者會經歷挫折、痛苦、掙扎、被誤解、自我羞愧,最後甚至陷入孤立無援的心境。

此外,大部分的阿茲海默症患者隨著病程的變化,或多或少會伴隨著一些高齡疾病,例如:高血壓、冠狀動脈硬化、糖尿病、中風以及癌症等,嚴重者會直接導致患者死亡。發病帶來的視力與聽力退化,也容易導致社交孤立,後續所衍生的醫療成本和無形的社會成本難以想像。

阿茲海默症患者如果受到良好照護,不少人還可以生活超過 10 年,但神經退化性疾病,特別容易引起情緒障礙,暴躁易怒、妄想與憂鬱等症狀,加深照護者的心理壓力。長期下來會使得照護者出現心悸、失眠、沮喪與憂慮等身心症狀,即所謂的「照護者症候群」。

在美國,有 530 萬人深受阿茲海默症疾病之苦,是全美排名第 6 大的死因,預估 2050 年將暴增到 1,500 萬人,屆時醫療支出將高達 1.1 兆美元,占美國醫療支出的 25%。未來全球阿茲海默症的病患將超過 1 億人,拖垮各國的醫療財政負擔。相反地,對藥廠來說,卻是一塊潛力無窮的領域。

連番挫敗  損失百億美元

從 2016 年迄今,研發治療阿茲海默症的大藥廠,連番遭逢重挫。先是耗時 25 年進行超過數千人臨床實驗的禮來,三度挑戰阿茲海默症治療失敗,但最致命一擊的是,2016 年 11 月宣布治療輕度阿茲海默症的新藥「Expedition 3」3 期臨床實驗失敗,其單株抗體藥物無法有效延緩阿茲海默症之認知行為的惡化,數據顯示效果竟然相當於安慰劑。這樣的結果導致公司股價大跌 10.15%,創 2008 年 10 月以來最大跌幅,也拖累使用同樣作用機轉的 Biogen,股價下挫 3.83%。兩家公司市值一天蒸發 105 億美元,相當於超過一個廣達的市值。

尚未喪失信心的投資人,仍將希望放在繼續挑戰阿茲海默症治療的 Biogen。2017 年,摩根士丹利還看好 Biogen 五項已經進入人體臨床試驗的阿茲海默症藥物,大力推薦 Biogen,並將目標價由 311 美元提高到 375 美元。

Biogen 治療阿茲海默症的單株抗體藥 Aducanumab,是一個以乙澱粉樣蛋白為標的藥物,大型臨床實驗室也驗證該藥物和早期阿茲海默症病患認知,以及活動行為的改善具有相關性。但今年第一季傳出臨床試驗可能失敗的消息,市值也無情大跌了百億美元。

大廠連連挫敗,市值高達 2,200 億美元的全球最大藥廠輝瑞,居然也宣布決定停止阿茲海默症和帕金森氏症的新藥研究,並將裁撤近 300 個神經科學早期開發的職位。輝瑞過去投入相當大的資源在阿茲海默症研發,2015 年並與葛蘭素史克、禮來等產業界及政府單位,共同創設了失智症發現基金(Dementia Discovery Fund),尋求阿茲海默症的治療方法,如今自己停止相關新藥的開發也震驚市場。

嬌生搶進  與賓州大聯手

對抗阿茲海默症也不是全無好消息,擴大戰局的有武田、AbbVie、嬌生。武田宣布以超過 10 億美元的合約價值,與 Denali 合夥進軍阿茲海默症治療的領域。Denali 公司技術平台,具有將藥物送達腦部治療潛力的新型抗體 ATV,主要是針對 TREM2 蛋白及濤蛋白的 BACE1 方法,來治療阿茲海默症,目前仍在臨床前階段。

除了 BACE 抑制劑與單株抗體這 2 大技術平台外,AbbVie 也宣布與 Alectot 合作開發治療阿茲海默症的創新免疫療法。Alector 成立於 2013 年,是 AbbVie 創投投資的公司之一,背後資助的股東還包括網路龍頭 Google 的創投,以及全球生技一哥 Amgen 等。

別人的失敗就是自己成功的機會,製藥大廠嬌生奮力搶進市場,最近也宣布將與賓州大學攜手,再度進軍阿茲海默症治療,希望利用賓州大學的腺相關病毒載體技術,將嬌生的抗體藥物送入腦部,來治療阿茲海默症。市場認為,嬌生和賓大這項合作一旦成功,等於突破以往生物藥無法進入腦部的障礙,屆時將產生扭轉局勢的影響力。

這麼多年以來,阿茲海默症的研發黃金標準,就是要延緩認知衰退和維持生活所需的行為能力,讓病患可以延長獨立生活的時間。不過,要挑戰這樣的目標實在太難,10 年來許多大藥廠輝瑞、阿斯利康、葛蘭素和禮來等都失敗,其中禮來還挑戰 3 次失利,已耗掉太多的研發資源。

美國 FDA 認為,阿茲海默症病患通常發現時,就已經失去許多認知和活動能力,因為臨床上阿茲海默症病程約 8 到 10 年,但若從發病前驅期算起,甚至可超過 20 年。所以,FDA 改變審核的方向,讓這類適用於阿茲海默症早期病患的藥物可以提早上市。至於晚期阿茲海默症的治療,需要長時間效果驗證療效,新藥的審核又會是另一套新的黃金標準。

目前,美國 FDA 有意引導藥廠,往早期阿茲海默症預防和治療研發,使藥廠可以早點取得藥證。現在的規畫是要先整合醫師、病患和研發單位的回饋意見,並試圖找出可能觸發阿茲海默症毒性蛋白澱粉狀蛋白 β 和濤(tau)的生物標記,以及引起神經退化的生物標記,若這些標記與阿茲海默症的早期症狀有關的話。經過臨床試驗驗證高風險的病患可以得到預防和治療,FDA 就可能核准通過。

對於這個屢屢讓大廠臨床試驗栽跟頭的疾病,微軟創辦人比爾蓋茲在意識到阿茲海默症對人類的影響持續擴大下,決定自掏 1 億美元腰包出手力挺。蓋茲善用他多年的科技視野,跳脫現有阿茲海默症研發領域的框架,重新思考新的出路,提出新的策略思考方向,包括希望未來可以取代解剖,開發一個可靠的診斷方式,早期診斷出疾病;以精準醫療的方式去思考,期望可以發現乙型澱粉樣蛋白和濤蛋白以外的生物標記做為標靶;此外,應該思考以資訊科技的角度,利用大數據來進行發現和治療的研究。

川普、比爾蓋茲都來助陣

終於,在累積了 15 年的臨床 3 期慘敗經驗後,產官學界決定重新好好認識這個疾病。除了 FDA 將積極協助藥廠研發外,由國衛院老年研究所(NIA)與阿茲海默症協會(AA)所成立的專家小組,也提出這個研發領域的新指引方向:以找出阿茲海默症病程各階段生物標記,為目標的研究架構。

正當許多科學家還在實驗室內與類澱粉蛋白、tau 蛋白纏鬥時,也有人相信阿茲海默症有其感染源,並暫時為這「未知的病原」起了一個名字:「The Alzheimer’s Germ」。有志之士 Leslie Norins 博士更是以 100 萬美元「懸賞」這個病原:只要有任何研究能提出有說服力的證據,說明阿茲海默症確實是由某種病原所引起,就能領走獎金。

美國總統川普一直以來都很關注阿茲海默症疾病,也經常捐贈資金幫助相關單位,因為他父親 Fred Trump 過世的前 6 年,就是深受阿茲海默症之苦。市場分析師認為,柯林頓任內完成「人類基因計畫」的成果,歐巴馬則是提出「精準醫療」與癌症「登月」計畫,川普也許會以解決人類世紀謎病阿茲海默症而努力,有機會成為他任內的重要政績。

(本文由 財訊 授權轉載)

延伸閱讀: