從 ASCO 2018 看精準醫療的實踐與進展

作者 | 發布日期 2018 年 07 月 10 日 8:45 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

每年的 ASCO 年會是癌症醫學的一大盛事,諸多癌症新藥、檢測、基礎研究等跟癌症相關的各式各樣研究會在此時發表,是學術界、產業界、投資界的關注重點。今年 ASCO 年會的主題為「Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine」,本篇也在此舉列介紹精準醫療相關議題在今年 ASCO 年會的重點發表。



Grail 以大規模臨床試驗 CCGA  發展 cell free nucleic acids 的癌症早期診斷

Grail 公布 Circulating Cell-Free Genome Atlas(CCGA)(NCT02889978)試驗部分成果。CCGA 試驗為一個前瞻性觀察性試驗,目的在開發以血液中 cell free nucleic acids 進行早期癌症篩檢的方法,受試者已超過 12,000 人,其中約有 70% 的受試者罹患癌症。在本次 ASCO 期間發表的是次群分析,囊擴 1,785 人與 20 個癌種,特異性(specificity)為 98%,敏感性(sensitivity)則視癌種與病情階段而定。

在本次公布的 CCGA 試驗數據,其中 127 名為肺癌病患,檢測方法為採用 NGS 進行包含有 target sequencing、whole-genome sequencing(WGS)、whole-genome bisulfite sequencing(WGBS)。檢測敏感性的部分,其中 target sequencing 法檢測出 51% 的早期肺癌(stage I-IIIA)、89% 的晚期肺癌(stage IIIB-IV),WGS 法檢測出 38% 的早期肺癌、87% 的晚期肺癌,而 WGBS 法檢測出 41% 的早期肺癌、89% 的晚期肺癌。值得注意的是,在控制組 580 名受試者中,有 5 位被上述 3 種方法檢測出疑似有罹患癌症的可能性,後續其中 2 位被進一步確診為分別罹患卵巢癌與子宮內膜癌。

肺癌如能在早期被發現可以顯著的提升存活率,現行有助於早期發現肺癌的診斷工具為低劑量電腦斷層檢查(low-dose computed tomography,LDCT),但因成本與儀器普及率,這項檢查並沒有被廣泛採用,而這個CCGA試驗初步證實了以 NGS 技術去檢測從血液中取得的 cell free DNA 做為肺癌早期篩檢的可能性,成本上更具經濟效益且檢測的場地限制較少,但要能被正式採用還有待以更大樣本並囊擴未曾被診斷出肺癌的受試者之試驗做進一步驗證。

乳癌的部分,受試者數量為 410 名,試驗發現,對於三陰性乳癌的檢測敏感性(約在 40~60% 之間)高於其他乳癌子型,對晚期乳癌(Stage III-IV)的檢測敏感性高於早期(Stage I-II),在早期 HR-/HER2+ 乳癌的敏感性約為 20~40% 之間,而早期三陰性乳癌則在 30~60% 之間,初步來看以 cell free DNA 檢測有機會在早期三陰性乳癌的診斷帶來效益。

Oncotype Dx Breast Recurrence Score 基因檢測指引 HR+/HER2- 乳癌用藥決策

Oncotype Dx Breast Recurrence Score 是一款涵蓋 21 個基因的分子診斷產品,用以評估乳癌的復發風險。在 TAILORx 試驗(NCT00310180),美國國家衛生研究院(NCI)以該產品將乳癌病患依照復發風險分群(0-100 分),低風險族群(0-10 分)僅給予賀爾蒙療法,高風險族群(26 分以上)給予賀爾蒙療法合併化療的治療方式,而本次試驗重點則是在中度風險族群(11-15 分),這族群被隨機分派接受荷爾蒙療法(ET 組)或賀爾療法合併化學療法(CET 組),主要試驗終點為無侵襲性疾病存活比例(invasive disease-free survival,IDFS)。

從試驗結果來看,經治療 5 年後、9 年後,ET 組與 CET 組的 IDFS(5y:92.8% vs. 93.1%;9y:83.3% vs. 84.3%)、整體存活比率(OS rate)(5y:98% vs. 98.1%;9y:93.9% vs. 93.8%)、無復發比率(5y:96.9% vs. 97%;9y:92.2% vs. 92.9%)均無統計顯著差異。

TAILORx 試驗收案量高達 10,273 名,可以說是最大受試族群量紀錄的乳癌臨床試驗之一,主要目的為解決荷爾蒙療法對 HR+/HER2- 乳癌病患的治療,是否不劣於荷爾蒙療法合併化學療法這個在臨床圈的疑問。試驗結果清楚的表明在中度復發風險的 HR+/HER2- 乳癌病患族群,並無受益於化學療法,這個試驗結果也被預期將會造成臨床實務的改變。

MSI-H 與 Lynch 綜合症關係新發現,可能改變 Lynch 綜合症的篩檢方式

Microsatellite unstable((MSI-H)/ DNA mismatch repair deficient(MMR-D)這種基因異常已知會出現在許多實體腫瘤,而對該類基因異常的診斷,更可以做為 Keytruda 處方決策的依據。

在本次 ASCO 年會公布一試驗數據,該試驗由 MSKCC 所贊助,收案病患數量為 15,045 名,超過 50 種癌種。試驗結果顯示,MSI 不穩定性在癌症的分布,Microsatellite stable(MSS)占 93.2%、MSI-Indeterminate((MSI-I)占 4.6%、MSI-H 占 2.2%,其中 MSI-I / MSI-H 中有 25% 為大腸直腸癌 / 子宮內膜癌,另外在僅 66 名患有 Lynch 綜合症(Lynch syndrome,LS)的受試者中發現有 50% 有 MSI-I / MSI-H 特徵者其癌症種類為間皮瘤、軟組織肉瘤、腎上腺皮質癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢生殖細胞癌,然這些癌症在過往甚少被和 LS 所連結。

從本試驗結果來看,LS 與癌症之間的關聯性比先前所知道的複雜,然而依現今臨床標準僅能有約 40% 的 MSI-H / MMR-D 且非屬於大腸直腸癌 / 子宮內膜癌的 LS 能夠獲得檢測,因此本研究結論也建議對於 MSI-H / MMR-D 的癌症應全面篩檢是否有罹患 LS。

AVENIO ctDNA Surveillance 開發癌症預後評估的應用

AVENIO ctDNA Surveillance 是一款以 NGS 定序為基礎用以檢測 197 個基因的產品,在本次 ASCO 年會,發表了數個關於該產品之研究成果,是以該產品去檢測 ctDNA,採樣時間點為第一次治療前、第一次治療後、第二次治療後,去計算等位基因頻率(allele frequency,AF)並進行體基因突變定量,稱之為 mutant molecules per milliliter-of-plasma(MMPM),並以此去評估患者預後與治療成效。

本試驗收案對象為小細胞肺癌晚期(stage IIIb/IV)受試者 72 名(stage IV 為 56 名)以及移轉性腺癌受試者 106 名。試驗設計為以 MMPM 或 AF 將受試者分成高低兩族群,結果來看,MMPM 較低的組別或 AF 較低的組別,其整體存活期 OS 與疾病無惡化存活期 PFS 均有較佳傾向,有無統計顯著性則視各組別而定。此外,經治療後 MMPM 持續降低的組別,OS 與 PFS 也有較佳傾向。

這個試驗顯示出 AVENIO ctDNA Surveillance 以其 197 個基因的檢測所得到的 MPMM 或 AF 的定量,有機會做為晚期線癌或小細胞肺癌病患預後或治療效果的評估。

Loxo Oncology 的 Loxo-292 鎖定 RET 基因變異的癌症

ASCO 年會是癌症新藥臨床數據發表的重要舞台,今年同樣發表多款藥品治療效果與基因表現關係的研究,包含 Imfinzi 對 PD-L1 表現量高於 25% 的晚期泌尿上皮細胞癌有更佳的治療效果、Keytruda 對 PD-L1 表現量高於 50% 的晚期非小細胞肺癌治療效果優於化療等。

Loxo Oncology 最知名的開發中新藥為 larotrectinib,有機會成為繼 Keytruda 之後被美國 FDA 核准的第二款組織未定性(Tissue-agnostic)癌症藥物。Loxo Oncology 在本次 ASCO 年會公布另一款新藥 Loxo-292 的試驗成果。

Loxo-292 臨床一期試驗(LIBRETTO-001 / NCT03157128),收納了包含 RET(rearranged during transfection)fusion 陽性表現的非小細胞肺癌、甲狀腺癌、胰臟癌與 RET mutant 髓質甲狀腺癌(medullary thyroid cancer,MTC),共 82 名受試者。根據所揭露結果顯示,針對 RET fusion 陽性表現癌症的整體反應率(overall response rate,ORR)可達 77%,而 RET mutant MTC 的 ORR 為 45%。

從本次試驗的數據來看,Loxo-292 有治療 RET 基因變異癌症的潛力,即便病患曾經接受過化療、標靶藥物或免疫療法治療,甚至已遠端移轉至腦部,而 RET 基因變異與否與變異型態則是透過檢測 cfDNA 得知。

TrendForce 研究副理劉適寧表示,精準醫療在近年蔚為潮流,但要能夠實現精準醫療並非僅喊喊口號,精準醫療是一個漸進的過程,並非一蹴可及,當中涉及生物標記的發現、檢測方法的建立、生物標記驗證與病患族群分群、新療法或老藥新用的開發、臨床驗證,需要集結眾多生技醫療領域廠商的投入以及公、私部門龐大的投資。從 2018 ASCO 年會可以清楚的看到諸多廠商與研究機構正一步步踏實的將「精準醫療」逐漸實踐出來。

(首圖來源:shutterstock)

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