新發現一蛋白質家族,同時與癌症、自閉症有關

作者 | 發布日期 2018 年 09 月 22 日 0:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

一個國際團隊新發現一種與癌症和自閉症有關的蛋白質家族,他們將這項研究發表在最新發行的《分子細胞》(Molecular Cell期刊



細胞在基因指示下持續做出新的蛋白質,核糖體會攜帶接上不同胺基酸和相應密碼子的 tRNAtRNA 再與 mRNA 的核甘酸序列配對,使核糖體將胺基酸串連形成胺基酸鏈,經由適當折疊便能成為具有功能的蛋白質。儘管科學家已經全盤了解轉譯的過程,但當蛋白質製造出來後,仍尚未能掌握核糖體的後續行蹤。

新研究中,美國和俄羅斯科學家研究同一個家族的蛋白質,其中 MCT-1monocarboxylate transporter 1,單羧基運輸蛋白)是源於致癌基因,而 DENRdensity-regulated protein)則是與自閉症、真核生物轉譯因子 elF2D 有關。

研究共同作者、俄羅斯科學院(Russian Academy of SciencesRASEngelhardt 分子生物學研究所 Sergey Dmitriev 博士表示:「我們早在 2010 年就發現 elF2D 並試著了解它的特質,但當時並沒有直接證據顯示 elF2D 在活細胞扮演的角色。在那之後,有幾篇相關研究發現 MCT-1 DENR 是與 elF2D 相似的因子,它們都能用來讀取一種較特別的 mRNA 序列。這種 mRNA 在製造蛋白質的主要編碼區(coding region)前段,有多出一段短的閱讀框架,即所謂的上游開放閱讀框架(upstream open reading frameuORF)。」

▲ 人類核糖體(黃色)的 MCT-1(紫色)和 DENR(紅色)。

核糖體也能讀取 uORFs。在許多情況下,這可以阻止核糖體進入主要編碼區,進而調節蛋白質產量。短的 uORFs 在約半數人類 mRNAs 都有,因此了解 eIF2DMCT-1 DENR 在轉譯過程扮演的角色,顯得格外重要,不過科學家至今尚未研究出這些蛋白質在體內作用的完整機制。

研究共同作者、密西根州立大學(Michigan State UniversityMSU)生物工程及生物資訊學研究所的博士生 Desislava Makeeva 說:「有鑑於這些蛋白質在人體內的作用機制十分複雜,於是我們轉向研究酵母菌,因為酵母菌本身不帶有這些蛋白質的基因。來自美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)的夥伴則負責分析核糖體在突變細胞中的轉譯作用,之後由我們接手。」

核糖體分析技術是利用核糖體覆蓋數百萬個小片段的 mRNA,以進行高通量定序,這項具突破性的技術可以展示出細胞特定時刻蛋白質合成的全貌。

換句話說,利用高通量定序技術便可以在 mRNA 轉譯過程中,於特定條件、特定時刻下「快照」,並得知不同 mRNA 的表現,至於核糖體分析技術僅會得出轉譯的部分 mRNA 序列,而非整段 mRNA

Sergey 博士解釋:「我們使用『無細胞轉譯系統』(cell-free translation systems),準備酵母菌細胞的萃取物,加入已經在試管合成好的 mRNA,並觀察特定基因有或沒有突變的情況下,酵母菌株的產物合成量。」

這項研究使研究人員發現在轉譯完成的瞬間,核糖體需要 eIF2DMCT-1 DENR 因子協助才能立刻與 mRNA 分離。mRNA 含有 uORF 的情況下,若缺乏這些因子,會影響主要編碼區的轉譯,使主要蛋白質產量增加。明顯地,潛在致癌因子 MCT-1 與破壞神經元發育相關的 DENR 基因突變,都與含有 uORF mRNA 的轉譯過程有關,因為 mRNA 的編碼還有重要細胞調節因子。

(圖片來源:Sergey Dmitriev)