腦前側額顳葉失智症（FTLD）是一種好發於 65 歲以下族群的嚴重失智症，本院基因體中心助研究員陳韻如博士研究團隊日前發現 TDP-43 蛋白球狀聚合體很可能是導致腦前側額顳葉失智症退化性神經病變的關鍵因素之一。國際頂尖專業期刊《自然通訊》（Nature Communications）於 2014 年 9 月 12 日刊登出這篇研究成果。
研究團隊解釋，目前有超過 20 種人類神經退化性疾病，例如：阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症等皆被證實與「類澱粉蛋白」（amyloid）有關。「類澱粉蛋白」是一種蛋白質錯誤折疊後所形成的蛋白沉澱，其中「乙型類澱粉蛋白聚合物」（amyloid-β（Aβ）oligomers）被認為是阿茲海默症中的主要致病因子。以往雖然 TDP-43 沉積物亦出現在患者的神經細胞，但是因為其染色結果並無定論，所以 TDP-43 先前始終不被視為「類澱粉蛋白」族群。
此次陳韻如博士研究團隊利用生物化學與物理方式，發現具全長序列的 TDP-43 蛋白會快速地聚集成球狀聚合物。該聚合物會與原本抗類澱粉蛋白聚合物的抗體（amyloid oligomer-specific antibody）產生免疫反應，這項結果顯示 TDP-43 與類澱粉蛋白家族有共通性。同時，TDP-43 聚合物具有神經毒性，而且和正常的 TDP-43 在構型及功能上有很大的不同。此外，TDP-43 球狀聚合物會誘使 Aβ 形成更多的 Aβ 聚合物而非纖維，這樣的現象暗示 TDP-43 球狀聚合物可能在阿茲海默症中也扮演著重要角色。
該團隊更進一步製作出能專一辨認 TDP-43 球狀聚合物的抗體，並利用此抗體及電子顯微鏡技術確認，腦前側額顳葉失智症患者的腦組織中確實存在著 TDP-43 的球狀聚合物。他們在 TDP-43 基因轉殖鼠的前腦也發現了該聚合物，並且其產量會隨著年紀老化而增加。總和這些證據皆指出，全長 TDP-43 形成的有毒類澱粉球狀聚合物，很可能是導致神經退化疾病的關鍵之一。
由於 TDP-43 也是「漸凍人症」（ALS）的主要致病蛋白，這項創新研究成果對於好發於中年族群因衰弱、肌肉流失、癱瘓、呼吸衰竭而死亡的重症，以及好發於老年人的阿茲海默症亦具關鍵性理解之功能。
首圖來源：Nature
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