KRAS G12C 突變是肺癌最棘手基因突變之一，會讓癌細胞像「放不開油門」不停生長，傳統治療幾乎束手無策。雖然現有此突變標靶藥物（ sotorasib、 adagrasib 等），但臨床資料顯示，腫瘤常迅速產生抗藥性，療效難持久。最近佛羅里達州莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）提出兩種有效延長 KRAS G12C 抑制藥物療效策略，論文 10 月底刊登於《癌症研究》（Cancer Research）期刊。
KRAS G12C 抑制劑雖能暫時封鎖癌細胞主要生長開關，但腫瘤很快展現驚人適應力。當突變 KRAS 被抑制，部分癌細胞會「喚醒」其他 KRAS 家族成員，重新啟動細胞增殖；另一部分癌細胞則啟動 DNA 修復基因，加速修補受損基因。這些改變讓癌細胞在藥物壓力下還能活下去，甚至衍生新基因突變，使 KRAS G12C 抑制藥失去功效。為了延長療效，科學家必須思考將 KRAS 抑制劑與其他新藥物結合，以有效延緩抗藥性。
更廣效的 KRAS 抑制藥物
關鍵突破之一，是一類能同時抑制正常型與突變型 KRAS 的藥物。這類藥物不只針對單一突變，而是直接鎖定活化狀態的 KRAS 蛋白，阻斷傳遞生長訊號。這能防止腫瘤在突變型 KRAS 抑制後，改用正常 KRAS 或其他相關路徑重新啟動訊號。代表性藥物如 RMC-7977，研究顯示有效壓制腫瘤細胞再度活化與增殖。
蛋白激酶抑制劑，有助對抗 KRAS G12C 抗藥性
另一方面，一旦腫瘤長出 KRAS G12C 抑制劑抗藥性時，癌細胞通常會更依賴 DNA 修復機制。尤其 CDK12 與 CDK13 兩種蛋白激酶，變成耐藥腫瘤的「罩門」。研究顯示，使用 CDK12 / 13 抑制劑（如 SR‑4835），可導致抗藥細胞無法順利細胞分裂，最終走向死亡。將來若能掌握這個弱點，便有機會從不同面向壓制癌細胞抗藥性。
組合療法的潛力與臨床挑戰
有研究指出，將 KRAS G12C 與 CDK12 / 13 抑制劑合用，動物實驗能延緩抗藥癌細胞出現。但臨床兩種或更多藥物同時使用，可能增加副作用與交互作用風險。此外，同步抑制 KRAS 與 CDK12 / 13，可能波及正常細胞，尤其修復能力弱或分裂頻繁的組織。組合療法雖具潛力，仍屬前瞻性研究，還需要更嚴謹臨床實驗驗證。
總結這次研究揭示兩種延長 KRAS G12C 抑制劑療效的策略：一是廣效型 KRAS 抑制劑，能防止腫瘤繞道復甦；二是 CDK12 / 13 抑制劑，打擊抗藥細胞靠 DNA 修復與分裂這條路。若能將兩類新策略與 KRAS G12C 抑制劑合理組合，有機會延緩 KRAS G12C 抑制劑的抗藥性。不過，多藥聯合使用的安全性與適用族群仍待確認。如何確保副作用可控前提下，找出最能延長病患生存的組合，為後續研究主要挑戰。
- Studies uncover complementary strategies to overcome resistance to KRAS G12C inhibitors in lung cancer
- Targeting CDK12/13 Drives Mitotic Arrest to Overcome Resistance to KRASG12C Inhibitors
- RAS-GTP Inhibition Overcomes Acquired Resistance to KRASG12C Inhibitors Mediated by Oncogenic and Wildtype RAS Activation in Non-Small Cell Lung Cancer
（首圖來源：Pixabay）
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