以毒攻毒？禿頭基因過度表現可望提升癌症免疫療效

免疫療法的進展正在改寫人類癌症治療的歷史，但仍有不少患者的治療結果不盡理想。科學家也努力尋找獨特的生物標記，想要提升免疫療法的療效。因為透過生物標記能幫助人們身體的天然免疫細胞進入躲避的腫瘤中，並且擊殺癌細胞。

近日，哥倫比亞大學歐文醫學中心（Columbia University Irving Medical Center）的研究團隊發現一個有趣的現象，活化自身免疫相關脫髮基因，能幫助免疫細胞更準確地標靶腫瘤，該研究刊登於《Cell Systems》。

一般來說，當免疫系統過度活躍時，患者可能有患自主免疫疾病的風險，例如：掉髮、過敏、風濕性關節炎等等。但當它不活躍時，癌症就能逃避免疫系統和惡化。該研究團隊對此提出一個假設，使自身免疫性疾病活躍的訊息傳遞路徑，就能被用來對抗癌症。

接著，他們發現 IKZF1 基因活化導致 T 細胞的過量產生，然後 T 細胞會破壞健康的毛囊，進而掉髮，造成一種名為圓禿（Alopecia areata，俗稱鬼剃頭）的自主免疫性疾病。然而，在多種癌症中，IKZF1 基因被關閉，保護它們免受免疫系統的影響。

下一步，該研究團隊開發了一種電腦演算法，允許他們掃描 15 種癌症的基因體圖譜，並在其監管網絡中，找到具有該特定基因的特定腫瘤類型。果然，他們發現多種癌症的 IKZF1 基因表現呈現陽性，包括黑色素瘤和前列腺癌。在隨後的動物實驗中，他們對某些腫瘤進行遺傳修飾以過度表現 IKZF1 基因，發現腫瘤對免疫療法治療反應更敏感，也就是毒殺性 T 細胞辨識及擊殺腫瘤細胞變得更加明顯。同樣地，該演算法還能夠預測哪些癌症不會從 IKZF1 基因的活化中受益。例如，大腸直腸癌和腎臟癌不含任何固有的 IKZF1 基因活性，這意味著 IKZF1 基因不能幫助免疫細胞標靶這些癌症。

他們也更進一步發現，誘導 IKZF1 基因過度表現，除了能促進免疫細胞的腫瘤浸潤之外，也能增強 PD-1 和 CTLA-4 等免疫檢查點抑制劑抑制皮膚癌和其他固體癌類型的功效。然後，他們也發現，IKZF1 表現活化增強了 PD-1 和 CTLA-4 抑制劑抑制小鼠皮膚腫瘤的生長。隨後在腎癌、前列腺癌和大腸直腸癌的小鼠中，呈現類似的結果。