已經確定無法上市的新藥，為何還要維護專利權？──談 C 肝口服新藥的專利訴訟

2016 年美國德拉瓦州的地院宣判，美國藥廠吉利德（Gilead）必須支付 25.4 億美元給德國默克集團（Merck）做為專利損害賠償，這個數字是根據吉利德的明星藥品 Harvoni 及 Sovaldi 銷售金額的 10% 推算出來的，一舉打破 2009 年美國亞培（Abbott）的 16.73 億美元紀錄，成為史上最高專利損害賠償金；然而不為一般人所知的是，這件 25.4 億美元的專利，其實是未上市藥品的智財資產再利用。

口服治療藥物崛起為 C 肝治療帶來曙光

根據世界衛生組織的報告，光是在 2015 年，全球就有超過 175 萬人感染 C 型肝炎病毒（註 1）；在台灣的成人當中，約有 4% 為慢性 C 肝患者，僅次於 B 型肝炎的人數。急性 C 肝病毒感染後，約有 70~80% 會變成慢性病毒感染，其中近二成在 20 年後產生肝硬化、甚至轉變為肝細胞癌或肝功能代謝失調等更嚴重的疾病（註 2）。

一直以來，C 型肝炎的標準治療以注射長效干擾素及口服雷巴威林（ribavirin）為主，療程則視病毒基因型而定，時間約為 24~48 周。然而，干擾素併用雷巴威林的療法，時常帶來如持續發燒、食慾不振、甲狀腺功能異常、貧血等副作用。近年來，口服的 C 型肝炎藥物改寫了 C 型肝炎感染的治療方法，相較於干擾素併用雷巴威林的治療，這些口服新藥的療程更短，且即使面對不同基因型的 C 型肝炎病毒，在治療後血清測不到 C 肝病毒核糖核酸（sustained virologic responder，SVR）的機率可達九成以上。

然而，口服新藥不僅在病患治療上獲得成功，其效益也反應在價格上，以吉利德 Harvoni（sofosbuvir + ledipasvir）為例，單顆的定價是 1,125 美元，12 周療程約 94,500 美元，而 Viekira Pak（paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir + ritonavir）12 周療程也需 99,000 美元，對多數患者及支付費用的保險公司來說都是一筆不小的負擔。這些昂貴的口服新藥在市場上的反應也很強勢，如下圖所示，口服 C 肝新藥的年銷售額在 2015 年達到頂峰，像是吉利德的 Harvoni 年銷售額便高達 1,386 億美元，雖然到 2016 年下滑至 900 億美元，仍為同類型口服新藥中最高；其他的口服新藥在 2016 年則至少都有 5 億美元。

▲ C 型肝炎口服藥的年銷售額及預測年銷售額。（Source：Cortellis Competitive Intelligence，2017 年 5 月）

C 肝口服新藥市場大餅讓有利可圖的藥廠蠢蠢欲動

口服新藥 Harvoni 和 Sovaldi（sofosbuvir）的藥效，也顛覆大眾對於 C 肝病毒感染的既有印象：C 肝不再是「可能」被治癒，而是「可以」被治癒的疾病，這也讓銷售 Harvoni 和 Sovaldi 的吉利德在口服新藥的市場中站穩了地位，但同時也引來其他競爭者的覬覦。

2013 年 8 月德國默克集團和美國加州伊西斯藥廠（Isis Pharmaceuticals，後更名為 Ionis Pharmaceuticals）聯合對吉利德提起訴訟，主張需支付 Harvoni 和 Sovaldi 10% 的銷售額作為 US7105499 以及 US8481712 的授權金。國際律所美國眾達律師事務所代理 Idenix 製藥公司 Idenix Pharmaceuticals （於 2014 年被默克集團收購）亦於 2013 年 12 月，聯合義大利的卡利亞里大學、法國國家科學研究中心和蒙特佩利爾大學，對吉利德提出訴訟，認為 Sovaldi 侵害了 US6914054、US7608597 和 US7608600 的專利權；此外，艾伯維（Abbvie）也在 2014 年 2 月和 3 月對吉利德提起 US8492386、US8680106、US8809265 等專利的訴訟。

在這些訴訟當中，最受矚目當是德國默克集團所收購的 Idenix Pharmaceuticals 與吉利德的訴訟了；在一審的判決裡，權利金和損害賠償金額共計 25.4 億美元，一舉刷新先前亞培在 2009 年 16.73 億美元的紀錄，是目前最高的專利賠償金額。

無法上市的藥品專利為何要持續付費維持有效？

創下 25.4 億美元的專利 US7608597 原本是 Indenix Pharmaceuticals 所研發的 valopicitabine dihydrochloride 產品專利，並於 2009 年通過核准。valopicitabine dihydrochloride 和 Sovaldi 相同為 C 型肝炎病毒的 NS5B polymerase 的抑制劑；然而 valopicitabine dihydrochloride 在 2007 年執行臨床二期試驗期間，因副作用的而停止臨床試驗，不久也從產品線下架。然而，為何 Indenix Pharmaceuticals 明知產品無法上市，在專利核准後仍繳交年費以維持專利權的有效性呢? 其中原因或許可從專利引證的關係得到一點提示。

▲ US7608597 的向後引證關係圖，其中屬於 Indenix Pharmaceuticals 的專利以紅色標示，而屬於吉利德（Gilead）的專利則是以綠色標示。（Source：Derwent Innovation，2017 年 5 月）

觀察 US7608597 的向後引證清單共有 69 件專利，超過 4 成（31 件）的後引證案專利權人為吉利德，其中 15 件的引證案是 Sovaldi 的專利，如果分析 US7608597 專利家族在各國的後引證關係，被吉利德的引證的數量更多達 45 件。一般來說，在評估授權可能性或者是兩家公司研發技術的相似性時，引證關係是其中一個評估的指標，當兩家公司相互引證的專利愈多，正暗示著兩家公司的技術愈相近。或許，這正是 Indenix Pharmaceuticals 在藥物停止研發後，仍繼續維持專利權有效的原因之一。雖然產品沒有機會上市，但相關的智慧財產權仍能存續，即使先前研發的投資無法從藥品上市獲利，但當年佈局的專利不再是只出不進的費用，而是能獲取收益的資產。