癌症治療的贏家與輸家

台灣生技投資人對美國臨床腫瘤學會（ASCO）的了解，應該要從 2016 年 3 月浩鼎表示要去 ASCO 發表論文開始。當時浩鼎處於新藥解盲失敗後的暴風期，為了要去櫃買中心說明 ASCO 的口頭報告，還特別宣布股價暫停交易，加以當時新聞標題寫著「浩鼎解盲論文獲 ASC O肯定」、「浩鼎獲 ASCO 邀請股價直奔漲停」等，這些「肯定」的字眼似乎在暗示投資人「安」啦，次日股價開盤甚至還逆轉先前解盲失敗的跌勢。

後來，2016 年 6 月 5 日浩鼎在 ASCO 正式發表數據後，投資人第一次看到真正臨床失敗的數據細節，幻想破滅，導致股價一路走跌。3 年前的浩鼎事件帶來的傷痛已成為台灣生技投資史上的歷史，但是 ASCO 繼續在世界腫瘤學的舞台上發揮影響力，從 ASCO 的贏家中，也可以看出新的研發方向。

資訊平台  交換治癌新研究

ASCO 是領先全球的腫瘤癌症研究機構，成員包含了專業的臨床醫師以及癌症研究人員。每年年會來自 100 個國家、超過 3 萬人與會，更有超過 4,000 名科學家參與，ASCO 就是一個重要的醫療資訊交換平台，也是全球癌症相關研究的公司或機構的主要競技場，企圖吸引國際關注的目光，並尋找商業合作機會。

從過去的歷史來看，到 ASCO 發表臨床數據的確會對公司股價產生影響，業界給了一個名稱「ASCO Effect」（ASCO 效應）。每年年會前後，從發表臨床數據的公司中，專業媒體會選出贏家和輸家，這些公司的股價也往往會因此上天下地；重要的是，從這些贏家的發表的確可以看出全球抗癌新藥的研發趨勢。

以 2016、2017 和 2018 年的 ASCO 年會來看，CAR-T 細胞免疫療法、免疫檢查點抑制劑（如：PD-1 抑制劑）、抗體類藥物、PARP 抑制劑等都很熱門。

以 2017 年而言，比較遺憾的是屬於免疫療法領域且一向被看好的「IDO 抑制劑」，因為臨床數據不佳幾乎已經被大廠放棄了。此外，當年最慘的是 Puma 公司的乳癌新藥 Neratinib，由於出現嚴重腹瀉的副作用而遭到質疑；雖然該公司試圖證明副作用可用抗腹瀉藥物 Loperamide 來控制，但市場並不埋單，導致股價大跌 3 成，市值一夕減損 20 億美元。

新藥凸槌  公司股價大崩跌

相對的，什麼癌都可以殺的 LOXO 公司的 Larotrectinib，在肺癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、結腸癌、胰臟癌等，以及包括罕見的癌症如唾液腺癌、青少年乳腺癌、被稱為嬰幼兒纖維肉瘤的軟組織癌，總計 17 種癌的腫瘤客觀反應率高達 76%，驚豔 2017 年的 ASCO 大會，股價也因此大漲 5 成。ASCO 發表亮眼數據後的幾個月，拜耳大藥廠便以 8.5 億美元與 LOXO 合作開發 Larotrectinib。2019 年更引來美國禮來大藥廠以 80 億美元吃下 LOXO，這是 ASCO 超級贏家的故事。

2018 年的大輸家則是羅氏大藥廠。該公司的乳癌新藥 Taselisib 合併標準荷爾蒙療法的 3 期臨床試驗的無惡化存活期（PFS），居然只比荷爾蒙單一治療多 2 個月，同時還有各種嚴重程度超過 3 級的副作用，導致羅氏決定中止開發。此外，羅氏另一項免疫療法藥物 Tecentriq 治療鱗狀細胞肺癌，本來預期有機會打敗默克的 Keytruda，結果也不如預期。最後市值蒸發 174 億美元。

至於 2018 年的大贏家是以王者之姿降臨 ASCO 的默克 PD-1 檢查點抑制劑 Keytruda（免疫療法）。該藥公布 2 項在非小細胞肺癌一線治療的成果，整體存活期高達 20 個月，高於化療藥的 12 個月，也遠遠擊敗羅氏的 Tecentriq。

好的臨床數據對銷售絕對是加分，這也可以從 18 年的銷售數字看出來，默克 PD-1 抑制劑 Keytruda 達到 72 億美元，施貴寶 PD-1 抑制劑 Opdivo 則是 67 億美元，而羅氏 PD-L1 抑制劑 Tecentriq 的銷售卻只有 7.7 億美元。

時間來到 2019 年，值得台灣新藥公司注意，今年的重心不再是腫瘤的客觀緩解（包括無法偵測出腫瘤的完全緩解和腫瘤減少 30% 的部分緩解），而是攸關病患生活品質的無惡化存活以及能否延長壽命的整體存活期。

免疫療法  連續 2 年成焦點

很顯然的，今年大贏家還是默克的免疫療法明星 Keytruda，自從 2014 年拿到第一張治療晚期黑色素瘤的藥證後，現在已經拿到 19 張適應症的藥證。之前 Keytruda 取得的藥證大部分是以腫瘤緩解率來說服 FDA（美國食品藥物管理局）的核准，現在 FDA 要求看到更多病患存活數據，所以這次的 ASCO，默克發表晚期非小細胞肺癌的臨床數據就聚焦在存活數據。結果顯示 Keytruda 5 年平均存活率高達 18%，在免疫療法出現之前的 5 年平均存活率僅有 5.5%，的確是驚人的突破。

▲ 默克的免疫療法明星 Keytruda，迄今已經拿到 19 張適應症的藥證。（Source：Flickr/Montgomery County Planning Commission CC BY 2.0）

此外，在免疫治療領域力拚默克 Keytruda 的羅氏 PD-L1 抑制劑 Tecentriq 也運用合併療法取得突破。這次年會中，Tecentriq 與自家抗癌藥 Avastin 及化療合併治療肝轉移的非小細胞肺癌，臨床數據顯示可以增加 40% 存活率，同時有 60% 的病患對治療有反應。

至於沉寂已久的 PARP 抑制劑，今年總算有點成績。阿斯特捷利康和他的合作夥伴默克發表 PARP 抑制劑 Lynparza 三期臨床數據，顯示 Lynparza 治療帶有 BRCA 突變的晚期胰臟癌病患，無惡化存活期達 7.4 個月，相較對照組的 3.8 個月，增加近 1 倍。默克的首席醫療長 Roy Baynes 指出，這種維持治療的結果，可以延緩病患後續的其他後線療法。產品一旦上市，將壓縮後線胰臟癌治療的市場。

液態切片  繳出漂亮成績單

2019 年的 ASCO 還有一個亮點，也就是與精準醫療密切相關的液態切片有了新的進展。大家都知道癌症的早期發現與早期治療，對於預後的效果極為關鍵，而液態切片是檢測早期癌症的新興方法之一。基因定序龍頭 Illumina 的子公司 Grail，同時股東也包括了鼎鼎有名的亞馬遜、微軟、施貴寶、默克、嬌生和騰訊等，終於在今年拿出該公司液態切片技術平台的成績單了。

這次 Grail 發表的技術平台可以利用血液在早期偵測出 12 種癌症，同時可以在癌腫瘤擴散前就了解其發生的位置；此外，偽陽性（沒有癌症說成有癌症）的機率只有 1%。其中，檢測靈敏度：肛門直腸癌（79%）、結直腸癌（74%）、食道癌（76%）、胃癌（78%）、頭頸癌（86%）、激素受體陰性乳腺癌（64%）、肝臟（68%）、肺癌（59%）、卵巢（67%）和胰腺（78%）腫瘤，以及多發性骨髓瘤（71%）、淋巴瘤（70%）。

當年台灣的投資人因為浩鼎事件而認識 ASCO，甚至天真地以為能參與 ASCO，似乎離拿到藥證不遠了。然而事實證明，ASCO 發表是有贏家與輸家之別的。這 3 年下來，台灣的投資人也變聰明了，要看到真正的臨床數據才算眼見為憑，因此去 ASCO 報告反而對股價沒有任何幫助，今年台灣也只有國鼎、北極星和泰宗，以及智擎國外合作夥伴參與 ASCO 發表。

事實上，2019 年的 ASCO 並沒有特別令人驚豔的新技術平台，但是近年因為細胞療法與基因療法正快速發展中，美國 FDA 前局長 Scott Gottlieb 也預言，2025 年每年會通過 10~20 項細胞和基因療法的產品上市，因此或許 2020 年的 ASCO，可以期待細胞和基因療法在會場上發光。

（本文由 財訊 授權轉載；shutterstock）