AI 發現一款臨床前「新冠特效藥」，有望適用多種冠狀病毒

中國多地出現本土新冠肺炎確診病例，3 月 28 日，上海開始實施分批次封閉式管理，當地居民進入足不出戶狀態，並經常性實施核酸檢測。6 月 1 日，上海大部分區域終於解封。

疫情三年，缺乏新冠特效藥，僅以疫苗和核酸撐起全民防疫的時間裡，「隔離」、「保持距離」、「外出戴口罩」等，都在強調防疫措施：減少與病毒正面對抗。

與疫情初期攻堅新冠疫苗不同，醫藥研發公司逐漸重心聚焦新冠特效藥開發，以滿足後疫情時代臨床需求。全球從輝瑞、吉利德等跨國藥企，到先聲、君實等中國業者，紛紛投入大量資源研發新冠特效藥。

5月25日，人工智慧製藥公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，借助AI平台，發現標靶主蛋白酶（3CL）的全新臨床前候選藥物，可治療新型冠狀病毒引起的肺炎。

身為人工智慧製藥領域明星，英矽智能自2021年發現8款臨床前候選藥物，成為中國為數不多進入臨床階段的AI製藥公司。英矽智能研發中速度最快的抗纖維化專案，將於近期獲准開始一期臨床試驗。

英矽智能新冠藥物有哪些特點？ AI藥物研發與傳統藥物研發有何不同？我們何時才能有真的新冠特效藥？

出自AI之手的新冠特效藥

全球新冠口服特效藥已驗證的標靶有兩條路：標靶RNA的RNA聚合酶（RdRp），抑制病毒RNA合成；標靶新冠病毒關鍵蛋白3CL，抑制與病毒蛋白酶合成。但以機制和成藥角度看，3CL靶點是最佳路線。

英矽智能新型臨床前候選藥物，就是標靶3CL的蛋白酶口服抑制劑，由自主研發的AI化學平台Chemistry42設計。藥物開發和臨床應用特點可分為三點：兩步、單藥、廣譜。

從原料到製備化合物僅需兩步，合成效率更高。臨床前研究顯示，化合物即使低劑量也有良好療效。結合預測的人體藥代動力學數據發現，無需與其他代謝酶的抑制劑聯用，如CYP3A4 / Pgp抑制劑利托那韋 （Ritonavir），降低藥物毒副作用。但聯用臨床效果如何，團隊負責人丁曉博士表示還在探索，是否透過藥物聯用降低人體起效劑量。

藥物也展現優異的廣譜抗冠狀病毒活性，不僅對新型冠狀病毒及變異株有療效，並對其他冠狀病毒如嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）、中東呼吸系統綜合症（MERS）等均顯示有抗病毒活性。代表將來這款藥物有望也可為其他冠狀病毒的儲備藥物。

目前由AI設計的新冠特效藥，或成為對抗新冠病毒的又一塊拼圖。但新秀也面臨質疑：AI設計的化合物，是否只是在已知化合物基礎上些微更新而已？

▲ 英矽智能點到點AI藥物研發平台。

英矽智能披露，此次候選藥物結構並不同。分子與輝瑞藥物相同，是標靶3CL的抑制劑，但主要分為肽類和非肽類，輝瑞藥物屬於肽類、可逆共價結合抑制劑。英矽智能候選分子結構類型差異較大，機制更接近不可逆共價結合抑制劑。正因不可逆共價結合機制，使英矽智能藥物與現有3CL蛋白酶抑制劑有不同機制。

身為曾以AI見長的製藥公司，受限藥物研發能力尚處建設階段，英矽智能打法就是盡可能發揮AI優勢，加速靶點發現和化合物結構設計。然而確立打法前，英矽智能也經歷研發路線抉擇、藥物研發中斷、組織藥物研發團隊等波折。

新冠特效藥的前世

面對突如其來的疫情，全球藥物研發公司無論組織結構、研發路線都與新社會環境割裂。對當時的英矽智能來說，第一個問題就是要不要新開一條新冠藥物的AI研發線？

英矽智能上海藥物研發中心2019年6月成立。新冠爆發初期，相對建設中藥物研發團隊，AI依然是強項。如果新開新冠藥物線，意味公司需一邊組織藥物研發團隊，一邊與疫情賽跑，能否平衡資源成為大考驗。

英矽智能創始人兼首席執行長Alex Zhavoronkov博士回憶，「新冠爆發時，公司也曾討論，新冠會不會成為另一個SARS，一段時間後自己消失？」

另外，利用AI老藥新用還是專攻新藥研發，也是團隊考慮重點。當時葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康、羅氏等全球大製藥公司紛紛投入藥物重定位，老藥重組道路幾乎填滿。對組成不久的英矽智能藥物研發團隊來說，沒有走過的新藥物研發或許才有成功可能。慎重考慮下，英矽智能開啟了看似比老藥新用更慢的路：新藥研發。

疫情初期，英矽智能利用2003年SARS爆發時積累的冠狀病毒結構和特性數據，訓練點到點人工智慧藥物研發平台，靶點範圍縮小，並確定3CL靶點。2020年2月，公布利用自主研發的小分子化合物製造引擎Chemistry42設計的第一組有新穎結構的小分子化合物。三個月後，英矽智能發表AI驅動新冠藥物研發的進一步結果。

公司使用主蛋白酶與非共價抑制劑的錯合物6W63晶體結構，結合兩種分子設計方法（基於配體和基於晶體結構），發表10個有開發潛力的代表性結構。之後又攜手VR藥物設計和合作平台Nanome，使用VR環境評估選定的蛋白質配體複合物藥物化學。

2021年，英矽智能關鍵人事變動。 2月，藥化學家任峰博士出任英矽智能首席科學長兼藥物研發負責人。任峰博士畢業於哈佛大學，擁有15年藥物研發經驗，先後在GSK美國和中國研發部門，以及中國頂尖CRO美迪西生物醫藥任職。任峰表示「隨著公司藥物研發能力提升，下定決心要推動新冠藥物研發。2021年5月，新冠藥物正式成為重點項目。」

不到一年團隊取得突破。此次發現全新3CL蛋白酶抑制劑，也是英矽智能AI平台和研究方法又一次概念驗證。英矽智能已啟動IND-enabling研究，正在推動臨床前候選藥物快速轉向臨床實驗階段。即將邁向臨床實驗，也將考驗AI對藥物研發業務的升級效果。

如何確保新冠特效藥的有效性與安全性？

新冠創新藥集體邁入臨床實驗之際，如何確保新冠特效藥有效性與安全性，成為關鍵問題。任峰認為，輝瑞藥物獲批後，勢必會對後來藥物，尤其同標靶的藥物安全性和有效性有更高要求，特別是差異化優勢方面。

同樣，近期不斷衝擊藥物上市的公司，或將促使藥物監管部門提高上市門檻。幾天前君實生物稱將遞交新冠藥物上市申請，股價卻應聲跌停，跌幅超過12%。媒體報導，原因可能是臨床實驗樣本量偏少，入組人數僅822人，不到輝瑞四成，降低試驗權威性。後期君實生物將重新遞交新藥上市申請。新冠創新藥集體拚速度的緊要關頭，這消息也為中國製藥公司敲響警鐘。

對於英矽智能來說，利用AI平台研發差異化產品、建設獨立濕實驗室、發揮與CRO公司的合作優勢，將前所未有的重要。任峰表示，AI平台更大優勢是在靶點發現和化合物結構設計層面，但AI技術能力也能用於加速臨床階段。

以英矽智能為目前開發的臨床試驗結果預測平台Inclinico為例，可預測臨床實驗二到三期結果，幫助完善臨床試驗設計方案。英矽智能點到點AI研發系統，不僅能加速藥物研發，也能學習更新，最佳化下一次專案的表現。

據英矽智能團隊介紹，初步規畫最遲在臨床一期，與抗病毒藥物臨床開發有經驗的公司合作，共同推動臨床實驗。英矽智能也在建設自己的濕試驗室，未來與CRO合作將充分發揮所長。英矽智能將提供AI平台和藥物研發團隊，最佳化標靶發現和化合物設計優勢，CRO則發揮人才優勢及規模效應，強調濕實驗執行力。

英矽智能上海JLABs的生物學實驗室主攻標靶驗證。蘇州也在建設英矽智能智慧機器人實驗室，最大限度達到濕實驗自動化，為標靶發現及化合物篩選提供高效實驗驗證。實驗收集的數據也將處理分析，促進AI平台更新。

正如英矽智能創始人兼首席執行長Alex Zhavoronkov博士表示：「疫情大流行下，全球都在關注快速開發新冠藥物的迫切醫療需求。我們在疫情早期就下定決心要推動新冠藥物研發，期待與學術界和產業界聯動，展示AI工具對人類與疾病戰鬥時有多強的力量。」

（本文由 雷鋒網 授權轉載；首圖來源：shutterstock）