罕見疾病漸凍人症陪伴傳奇物理學家史蒂芬·霍金終生，也困擾醫界和生物學家數十年。而答案可能就是核孔蛋白（neucleoporins）。
學者認為漸凍人症和核孔蛋白組成的核孔複合體有強關聯，複合體控制細胞核與細胞質的物質傳遞，如能更瞭解核孔蛋白，就有可能找到根治漸凍人症的答案。
然而想找到答案不容易：核孔複合體由超過1千條的30多種核孔蛋白組成，以極複雜的方式相互交錯，更別提單條蛋白大小可能只有數奈米，即便用最先進顯微技術也很難觀察，造成生物學家極大障礙。
2019年加入哈佛大學吳皓實驗室的Pietro Fontana，就分配到核孔蛋白這天文級難題。他不是第一個想克服的人，前人已用盡各種手段，付出數十年心血卻無功而返，但Fontana有強棒在手──AlphaFold，知名人工智慧公司DeepMind開發的蛋白質預測模型。
沒多久在AlphaFold幫助下，Fontana就取得關鍵進展：不僅成功預測沒探究清楚的核孔蛋白結構，還首次繪出核孔複合體胞質環（cytoplasmic ring）模型圖，研究論文剛登上《科學》期刊。
▲ AlphaFold協助預測的核孔蛋白組成的胞質環。（Source：論文）
此歷史性生物資訊學突破，為治癒漸凍人症等罕見、難治神經退化性疾病找到一絲希望。「我認為AlphaFold完全改變結構生物學」，Fontana表示。但這麼重要的發現和研究，對AlphaFold來說只像「順手幫一下」。
蛋白質資料庫千倍擴容，成為「蛋白質宇宙」
截至目前地球已知生物共2.14億種蛋白質，AlphaFold都預測出結構了。DeepMind進展速度之快，AlphaFold效果之好，遠超過「令人震驚」程度。去年首次發表並開源AlphaFold模型，當時只預測出人類98%及約1萬種生物部分蛋白質，條數只有100萬左右，就入選《自然》年度十大科學事件。一年後資料庫竟然擴充200倍：
更厲害的是，資料庫涵蓋動物、植物、細菌、真菌等幾乎所有科學有紀錄的約100萬物種。80%預測結構結果可信度足夠支援研究實驗，更有35%結果可信度高。
此次AlphaFold放出的「全量蛋白質結構預測資料庫」，和之前人類手工測量的資料庫相比，內容相差1千倍，以前標準實驗測量的蛋白質結構，都存在「蛋白質數據銀行」（PDB）資料庫，條目只有19萬。這簡直是為結構生物學、生物資訊學、醫藥開發等領域送上驚天大禮──更別提資料庫完全免費、開放、可搜尋。
最新版AlphaFold資料庫，超過99%蛋白質結構之前都是未知。現在人類對蛋白質結構的知識突然200倍增長，可想而知更多生物學和醫學進展將更頻繁，許多肆虐幾百年的疾病有望「根治」，許多延續幾十年的生物學難題也將破解。
The Scripps Research Institute創始人Eric Topol直言：
AlphaFold照亮幾乎整個蛋白質宇宙。
幾分鐘破解世界級生物難題
很多細菌能讓人生病，為了壓制細菌，人類發明抗生素。然而細菌是微生物，能自己進化獲得抵抗抗生素的能力，結果就是人們以為「無害」、已克服的病原體突然又成為人類大敵。如大痲瘋，接種疫苗只有有限預防效果，現在仍在全球傳播，感染數十萬人，且需長期吃藥治療。
美國科羅拉多大學博爾德分校兩位生物學家Marcelo Sousa和Megan Mitchel，希望以治本方式解決抗生素抗藥性。生物化學系教授Marcelo Sousa透露，研究目標是定位產生抗藥性的酶鏈，了解酶的蛋白質結構，然後「定點精準打擊」。
然而分離和提出酶非常困難，就算提得出來，研究者想了解結構更難上加難。預測蛋白質結構過去需透過X射線晶體衍射、冷凍電鏡等實驗室技術，基本上只能人工進行，Sousa等人已花費十年研究，不知道還要多久──如果AlphaFold沒出現。
▲ Marcelo Sousa和Megan Mitchel。
透過AlphaFold基準預測模型，結合團隊從提出酶晶體的數據，酶序列和結構預測大獲成功。AlphaFold幫助下，不僅預測速度大提升，結果準確度更十分精確。
「這難題花了我們十年都做不到，現在居然只花30分鐘就解決了！」Sousa對AlphaFold讚不絕口。接下來團隊可繼續透過AlphaFold預測結果，研究這條酶鏈在抗藥性形成扮演的角色，並找到突破點。「我們已了解這鏈中各種酶，現在我們只要打破其中一環，就可破解整個抗藥性難題。」Mitchel表示。
Sousa則說AlphaFold將對新藥發現有非常大的積極效果。
▲ Marcelo Sousa展示AlphaFold預測的目標酶蛋白質結構。
這只是AlphaFold幫忙解決的「小事」之一。DeepMind透露，全球有超過50萬研究人員使用AlphaFold資料庫，前所未有的蛋白質結構預測數據用於尋找漸凍人等不治之症的療法、徹底解決大痲瘋和血吸蟲病肆虐、發現新藥、保護農業、開發高效降解塑膠的殺手鐧等。
「希望資料庫幫助更多科學家，並在科學探索開啟全新道路」，DeepMind創始人兼CEO Demis Hassabis表示，「就像數學是物理學的完美語言，我們相信AI是應付生物學複雜問題的完美工具」。
附錄：AlphaFold大事記
2016年：一隊成為明星，另一隊開始組建
當年DeepMind圍棋AI程式AlphaGo擊敗南韓知名職業棋士李世乭，關鍵性事件證明DeepMind AI技術夠先進，可能解決其他科學挑戰，如蛋白質摺疊。不久後DeepMind就成立小團隊，嘗試使用深度神經網路預測蛋白質結構。
2018年：AlphaFold性能首次公開測試
AlphaFold性能在CASP13蛋白質結構預測比賽第一，隨後發表於《自然》期刊。 DeepMind擴編AlphaFold團隊，正式開始打造新AI系統。
2020年：解決生物學50年難題
AlphaFold在CASP14蛋白質結構預測比賽再次以三倍優勢勝出，且準確性接近X射線晶體衍射、冷凍電鏡等標準實驗法。這次比賽AlphaFold取得CASP主辦方認定，破解50年未解的蛋白質摺疊難題。《自然》直接評價「改變一切」。
（Source：CASP）
12月Demis Hassabis和AlphaFold專案主管John Jumper承諾，開源AlphaFold。
2021年：邊創造歷史邊全面開源
DeepMind去年兌現開源AlphaFold的承諾。《自然》論文公開AlphaFold研發過程，並開放原始碼，提供60頁詳細補充資料。
7月DeepMind再次發表論文，展示AlphaFold成功預測全部人類蛋白質組，讓已知高確信度人類蛋白質結構數量多一倍。DeepMind和歐洲分子生物學實驗室 （EMBL-EBI）合作公開資料庫，包括人類蛋白質組及20種模式生物（廣泛研究生物）蛋白質組，超過35萬條。
10月DeepMind發表修改版子模型，名為AlphaFold-Multimer，預測蛋白質複合物結構。11月子模型程式碼整合到AlphaFold二代程式碼，提高多鏈蛋白質結構預測準確度。
12月DeepMind增加AlphaFold資料庫超過40萬條蛋白質結構。
2022年：資料庫持續增長
1月DeepMind宣布超過30萬研究者使用AlphaFold資料庫，並添加超過27個蛋白質組，總計超過19萬條蛋白質結構預測數據。這次添加的重要性在於17個蛋白質組都和不受重視的熱帶疾病有關，卻影響全球十多億人。
7月DeepMind將AlphaFold資料庫從近100萬條擴展到2.14億條，涵蓋人類已知大多數蛋白質（即UniProt蛋白質資料庫大部分內容）。
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