細胞老化大不同，p16 與 p21 高表現其實代表兩種老化型態

細胞老化是導致衰老與多種慢性病的主要因素之一。科學家通常以 p16 或 p21 會抑制細胞分裂的蛋白當成細胞老化指標。但最近英國劍橋大學（University of Cambridge）家發現，p16 或 p21 陽性細胞其實代表截然不同「老化型態」，且不同器官呈現明顯差異，這挑戰了「老化細胞是同類」長期假設，也為抗老化療法帶來全新觀念。論文近日發表於《歐洲分子生物學組織期刊》（The EMBO Journal）。

老化途徑的器官差異：肝臟與腎臟比較

促成這次突破性發現的，是「單細胞」核酸定序蓬勃發展。團隊整合分析多個人類與小鼠衰老組織的單細胞 RNA 定序資料庫，結果揭示：老化細胞通常只表現 p16 或 p21 基因，且啟動的老化相關基因也大不相同。p16 陽性細胞常伴隨細胞外基質重塑、免疫細胞招募相關基因上升；p21 陽性細胞則較常出現在面臨代謝或氧化壓力的組織，並啟動與壓力反應（stress response）及 DNA 修復有關基因。代表不同老化訊號可能引導細胞進入不同老化路徑。

研究也明確揭示組織特異性。年老小鼠肝臟，p21 陽性細胞明顯增加，p16 變化則不大；但腎臟狀況相反，是 p16 陽性細胞增加。這說明不同器官可能選擇不同「老化路徑」。同樣趨勢也出現在人類組織樣本，代表這種差異有跨物種一致性。推測肝臟細胞因長期承受代謝壓力與氧化損傷，傾向以 p21 進入老化狀態；腎臟因細胞再生能力較弱，更易啟動 p16 機制。

老化細胞的多樣性與治療挑戰

這種異質性挑戰了「老化醫學」（senotherapy）。許多研究曾以「清除 p16 陽性細胞」為延緩老化策略，但對 p21 陽性的老化細胞，效果可能有限甚至產生副作用！將來療法必須更精準，針對特定組織、特定型態的老化細胞設計專屬療法。肝臟疾病若能抑制 p21 相關發炎因子，可能較能改善組織功能；腎臟退化時，清除或抑制 p16 細胞才可能有效。

團隊強調，p16 與 p21 反映細胞老化於分子層次的根本分歧。之後若要真正理解老化過程，必須超越依靠單一標誌（p16 或 p21）觀點，建立更全面的「老化細胞圖譜」（senescent cell atlas）才有助區分哪些老化細胞對組織功能有害、哪些則是保護或修復角色。

整體而言，研究揭示新觀念：老化不是單一路徑，而是一系列細胞反應的總合。p16 與 p21 代表兩種老化型態，在不同組織扮演不同角色，對疾病產生不同影響。故發展抗老化療法或藥物時，必須先釐清目標細胞類型，否則可能適得其反。