與司美格魯肽併用減重幅度達 31%，AI 設計口服小分子 ISM0676 展現潛力

在肥胖治療領域，科學家們正利用人工智慧（AI）探索未被充分開發的代謝途徑，開發出新的治療方法。根據市場預測，對更有效的減肥藥物的需求正在迅速上升，預計到2030年市場規模將達到605.3億美元。儘管如此，目前廣泛使用的治療方法，如 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RAs），仍然存在著已知的缺陷，患者和臨床醫生常需要面對肌肉質量損失、療效隨時間減弱、停藥後體重迅速回升等挑戰。

研究人員之所以尋求超越現有選擇，是因為肥胖並不是由單一途徑控制的。食慾、胰島素信號、脂肪儲存，甚至骨代謝都透過重疊的激素系統相互聯繫。這種複雜性解釋了為什麼有些人對某種藥物反應強烈，而另一些人則僅有輕微變化或難以持續。

目前，對葡萄糖依賴的胰島素促進多肽受體（GIPR）的研究越來越受到關注。其天然配體GIP是身體餐後反應網絡的一部分，GIPR的活性與胰島素分泌、組織中的脂肪儲存、骨組成及其周轉，以及透過中樞神經系統調節食慾有關。由於GLP-1和GIP的生物學交叉但並不相同，科學家們正在探索同時針對GIPR和GLP-1的方法是否能減少當前療法的弱點，並改善長期的體重管理。

Insilico Medicine是一家利用生成性人工智慧的臨床階段藥物發現公司，最近宣布將ISM0676提名為針對GIPR的臨床前候選藥物（PCC）。該公司將ISM0676描述為一種口服生物可用的小分子拮抗劑，旨在治療肥胖及相關疾病，包括第二型糖尿病，並可能與肥胖相關的心血管疾病（如心衰竭）有關。

Insilico聯合首席執行長兼首席科學長Feng Ren博士表示：「ISM0676的提名進一步豐富了Insilico的心代謝管線計畫，這是公司目前的核心策略之一。從高度新穎的機制到經過良好驗證的靶點，Insilico已證明AI可以加速多樣化的領域，我們期待將該計畫推進到更高的開發階段，旨在透過AI實現慢性疾病管理的突破。」

ISM0676的發現和優化是由Insilico的生成性AI平台Chemistry42推動的，並結合了Alchemistry等附屬工具。該化合物在項目開始僅14個月後被提名為PCC，合成和評估的分子數量不到200個。與現有療法和其他正在開發的候選藥物相比，ISM0676在體內顯示出強大的代謝穩定性、低劑量下的高效能、最小的藥物相互作用風險、良好的安全性以及預測的低有效劑量。

進一步的臨床前研究再次強化了上述發現，顯示在飲食誘導肥胖（DIO）的人源化GIPR小鼠中，體重和身體組成均有顯著改善。在27天的給藥期間，ISM0676 持續達到10.4%的體重減輕效果，而未治療對照組則出現體重增加。與司美格魯肽（Semaglutide）聯合治療後，效果大幅增強，體重減輕幅度達到31.3%。這些結果支持該藥物向臨床開發的持續推進。

▲ ISM0676在小鼠模型中的減重效果。（Source：Insilico）

Insilico創始人兼首席執行長Alex Zhavoronkov博士表示：「新陳代謝涉及人類生命中的基本生物過程，長期以來被認為是衰老的關鍵標誌之一。為了實現更長、更健康的生命，Insilico一直在以AI驅動的速度和精確度投資於代謝疾病研究，因為我們相信這個領域的努力可能會大規模產生首批健康壽命延長療法。」

更廣泛地說，這些結果增加了越來越多的研究證據，表明減肥藥物可能透過針對多個代謝途徑來改善，而不僅依賴GLP-1。ISM0676這種口服GIPR拮抗劑是否能提供有意義且持久的益處，最終將取決於後續的臨床前工作和最終的人類試驗。