國衛院找到減肥細菌，還可預防代謝疾病

減肥對很多人來說是場硬戰、甚至是人生終極目標，但未來或許可以不用減得那麼辛苦了！國家衛生研究院（國衛院）免疫醫學研究中心發現特定腸道菌能抑制肥胖，吃對菌減肥不再是難事，甚至可以預防代謝疾病。

國衛院發表最新研究結果，發現宿主調控腸道菌相（gut microbiota）平衡的新機制，並證明特定腸道菌相能有效增加宿主能量消耗而達到抑制飲食所引起肥胖的效果。此研究成果也證實遺傳基因和飲食因素對腸道菌相的平衡皆有關鍵作用。

存在人體內外的微生物總數有人體細胞總數的數倍之多，稱之為「人體微生物群系」（human microbiome），有別於以往認為細菌有害健康的刻版印象，近年許多研究發現，這些數量龐大的微生物，在維持人體健康上扮演重要角色，與人體形成一種共生關係。其中，腸道菌相的平衡，與人體肥胖代謝疾病、自體免疫疾病、癌症與精神及神經退化等疾病皆有密切關聯，可視為人類維持健康重要的共生夥伴。

自 2012 年起，國衛院免疫醫學研究中心即投入相關資源，利用基因剔除小鼠建立高脂飼料誘導肥胖的動物模式，研究宿主如何調控腸道菌相平衡，希望藉此找到利用調整腸道菌相來治療或控制發炎性疾病與肥胖代謝疾病的方式。

這項實驗由國衛院高承源助研究員團隊，率其實驗室阮振維博士、助理黃芝婷，與美國 Sarah Statt 博士、清華大學詹鴻霖教授及博士生蔡伊葶、國衛院細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員、群體健康科學研究所廖玉潔助研究員等研究人員合作組成的跨領域團隊，於免疫醫學研究中心特聘研究員譚澤華主任提供的基因剔除小鼠及相關資源支持下，歷時 4 年研究而得的成果，並於近期發表於國際知名《自然》系列期刊：《自然微生物》（Nature Microbiology）。

基因定序開起抑制減肥的契機

近年研究發現，雙特異性去磷酸酶 dusp6 基因剔除小鼠能抵抗高脂飼料造成的肥胖，然而其作用機制仍不清楚。高承源博士團隊利用細菌 16S rRNA 基因次世代定序分析，發現 dusp6 基因剔除小鼠帶有與野生型小鼠不同的獨特腸道菌相。目前已知高脂飼料會造成腸道菌相失衡，進而引起慢性輕微發炎與肥胖，研究團隊發現，dusp6 基因剔除小鼠卻能在餵食高脂飼料的情況下，維持腸道菌相的恆定，抑制發炎反應，進而達到抑制肥胖的效果。團隊將 dusp6 基因剔除小鼠的腸道菌相經由糞菌移植至野生型小鼠，發現不僅增加被移植鼠的能量消耗，也明顯抑制高脂飼料造成的體重增加、脂肪生成與脂肪肝的症狀。

為了解 dusp6 基因與腸道菌相的關係，研究團隊利用 RNA 定序分析 dusp6 基因剔除小鼠的小腸轉錄體（transcriptome），發現 dusp6 基因缺失會加強細胞緊密度相關的緊密連接（tight-junction）蛋白的表達，顯示 dusp6 基因在調控腸道代謝與通透性扮演重要角色。進一步功能性分析證實，dusp6 基因缺失會降低腸道上皮細胞的通透性，亦即增加其緊密度，藉此維持腸黏膜與腸道菌相之間的平衡，並避免細菌內毒素滲漏至血液循環而引起全身性慢性發炎。此外，dusp6 基因剔除能逆轉被高油脂飼料擾亂的腸道基因群表達，降低高油脂飼料引致的 T 細胞發炎反應，透過穩定腸道免疫調節來維持有利於宿主代謝的菌相。

未來肥胖治療有新解

綜合團隊研究成果，發現可透過調控 dusp6 基因來穩定有益於宿主代謝的腸道菌叢生態，此機制將可被應用於肥胖及相關代謝疾病的治療或預防，目前已提出美國「暫時性」專利申請案。另外，研究人員已掌握培養出具有抑制肥胖效果的腸道菌相的關鍵方法，正進一步篩選菌株進行測試，預計在一至兩年內可以完成效果驗證。未來將利用此研究所建立的腸道菌相分析與培養平台，積極發展疾病導向的微生物群系治療技術。

目前許多國家皆致力於人體微生物群系的研究與應用開發，美國白宮更於今年 5 月宣布啟動「國家微生物群系計畫」（National Microbiome Initiative），參與者包含政府部門、科研機構、國際企業藥廠與投資基金，期舉全國之力深入研究，發展其在健康醫療、糧食、營養等領域之應用。國衛院免疫醫學研究中心此次突破性研究，希望能帶動台灣相關領域投入資源，培養更多跨領域的人才，站上國際舞台，做出世界級的貢獻。