醫療進展的速度實在超快，去年 FDA（美國食品藥物管理局）才通過藥廠諾華和 Kite 的 CAR-T 藥證，眼看一年不到，這些第一代的 CAR-T 就要被後浪往前推了，新一代的 CAR-T 療法正強勢襲來，準備取而代之。
人類擊退癌症的救世主
2017 年，是人類醫學史上非常重要的一年。隨著 Kite 的 Yescarta 和諾華的 Kymriah 拿下藥證，人類已經可以把免疫細胞抽出來進行改造，再送回體內殲滅癌細胞，這就是 CAR-T 的基本原理。這代表著，以往束手無策，只能依靠手術、電療或化療治標不治本的癌症治療，將有可能透過活化病患自身免疫系統的方式，靠自己的力量去消滅腫瘤。當時，CAR-T 的確為大家帶來了無限的希望，接著 Gilead 以 110 億美元天價購併 Kite，諾華的 Kymriah 也在上週拿下了第 2 張藥證。根據市場分析，全球的 CAR-T 市場將在 2028 年達到 85 億美元的市值。這一切都顯示人類將擊退癌症的重望寄託在 CAR-T 之上。
不過，CAR-T 的發明固然帶給許多癌症病患生存的希望，但是在光明面的背後，療效和安全性一直是 CAR-T 療法揮之不去的陰影。其中，最大的隱憂，莫過於嚴重的免疫反應─細胞素風暴，患者可能因此出現危及生命的發炎現象：發燒、低血壓或呼吸衰竭，嚴重時可導致死亡。原本與 Kite、諾華爭一席之地的 Juno Therapeutics，就因為臨床試驗傳出死亡案例，因此痛失領先地位。
此外，CAR-T 在癌症治療上，一直有著無法突破的瓶頸──實體固態瘤。這主要是因為 CAR-T 會讓腫瘤微環境變得更加抗免疫，也就是讓免疫系統對於實體固態瘤更加束手無策，加深免疫療法的難度。因此，目前的主要應用都是在液態腫瘤之上。
目前的 CAR-T 在技術層面有哪些限制呢？首先，設計上沒有微調的空間，倘若毒性太強，後果不堪設想；其次，受客製化的限制，每一次都需要重新改造；最後，T 細胞源自病患本身，通常健康狀況不佳。
第一代 CAR-T 技術瓶頸
要改變，就要先從了解缺陷開始。接下來讓我們逐一了解這些限制的成因是什麼。首先，為什麼沒有微調的空間呢？主要歸因於 CAR-T 1.0 的兩大特性：
第一，沒辦法開關自如。CAR-T 1.0 設計很單純，就是在 T 細胞上面加設可以認出癌細胞表面抗原的受器（CAR），一旦 CAR 與目標抗原結合，就會啟動 T 細胞並殺死癌細胞。但這也表示，如果 CAR 結合到的是健康細胞，那也會毫不留情地將其斬立決。因此，沒有彈性調整的空間讓 CAR-T 一旦毒性太強就覆水難收，安全性問題成為隱憂。
第二，能夠調整的變數太少。如果要說調整的話，CAR-T 1.0 只有兩種變數可以被調整：CAR 與抗原結合的專一性與親和力。專一性就是 CAR 與癌細胞抗原之間結合的難度，專一性愈高，結合的門檻也愈高，出錯的機會愈低。親和力則是 CAR 與抗原結合的緊密程度，與專一性相輔相成。可以把這兩者想像成鎖的設計，設計愈複雜（專一性高）的鎖愈難被打開（親和力強）。
當專一性與親和力都很高時，意味著只要有抗原存在，就會被認出並結合。但是癌細胞上面的目標抗原，偏偏在某些健康組織或器官上也有表現，只不過密度遠低於腫瘤。這些健康組織上的抗原也容易被高專一親和性的 CAR 辨識、結合並攻擊，引發副作用。相對地，如果將專一性和親和力降低，這些較為「鬆散」的 CAR 確實比較不會去攻擊抗原密度低的部位，不過就必須犧牲專一性了。
這些限制在在顯示，只調整專一性和親和力是不夠的。CAR-T 必須跳脫二維思考，進行策略性的改造，才能真正全面升級，讓 CAR-T 療效愈來愈好、安全性愈來愈高。
其次，CAR-T 1.0 受客製化的限制，每一次都需要重新改造，由於用的是病患本身的 T 細胞，最後也只能給病患一人使用，不但效率低、成本高不具經濟效益之外，所使用的 T 細胞也可能因為病患情形而並不健康，增添失敗率。
突破客製化枷鎖的解方
相對於諾華、Kite、Juno 的 CAR-T 1.0 受制於客製化影響，目前已經出現所謂的 CAR-T 1.1，使用的是來自健康捐贈者的T細胞，除了源頭細胞的健康情形良好之外，也脫離了客製化的束縛，不再僅限於病患一人使用，往現成產品（off-the-shelf）的目標邁進，提高經濟效益。即使如此，CAR-T 1.1 還是有著 1.0 的種種局限與複雜製程。
在討論新的 CAR-T 研發策略之前，大家得先耐著性子來認識一下把 T 細胞和癌細胞連在一起的受器 CAR 的基本特性。幸好，CAR 的組成很簡單，是一個只有兩個區塊（domain）組成的蛋白質：1. 辨識癌細胞表面抗原、並與抗原結合的區塊（簡稱抗原辨識端）；2. 啟動 T 細胞內部訊息傳導途徑的部分（簡稱訊息傳導端）。
針對 CAR 的組成，為擺脫過去的限制，新一代的 CAR-T 設計策略包括了下列特點：1. 加裝了開關設計，讓 CAR-T 只有在特定藥物的存在下才會啟動；2. 把原本為同一蛋白質不同區塊的抗原辨識端和訊息傳導端分成兩個獨立的蛋白質。事實上，只有抗原辨識端是需要被改變的（根據癌細胞抗原種類），訊息傳導端則是跟著 T 細胞。因此分開以後，病患的 T 細胞就只要被改造一次（加上訊息傳導端）就好。3. 增加抗原辨識端種類，讓 CAR-T 擁有辨認多種腫瘤抗原的能力。
以上 3 點是目前最新研發策略的大致走向，不過目前尚未有一個系統將這 3 種新特點都納入。此外，也還沒有人考慮到增加訊息傳導端和所使用 T 細胞種類的多樣性，來調整想要啟動的 T 細胞攻擊模式，以貼近不同病患的個別需求。未來的發展新策略包括兩大面向：
策略一：Supra CAR。美國麻省理工學院（MIT）的台裔美籍合成生物學家盧冠達，新創立 Senti Biosciences 公司（共同創辦人之一是波士頓大學生醫工程學系助理教授 Wilson Wong，以及盧冠達的老師合成生物學界先驅 Jim Collins），在《細胞》（Cell）期刊發表了新一代的 CAR-T 設計，並命名為 Supra CAR。這個新系統將上述的各種新策略結合起來，包括加入不同訊息傳導途徑和 T 細胞種類，讓 CAR-T 可隨心所欲調整、更精準安全。
Supra CAR 的特點如下：1. 抗原辨識端和訊息傳導端各自分離；2. 可以像 DJ 一樣隨心所欲操縱各種訊號輸出強度：專一性、親和力、劑量來調整 T 細胞活性、降低治療毒性；3. 多種抗原辨識能力，防止癌症復發；4. 可以切換不同 T 細胞種類與訊息傳導途徑。
策略二：off-the-shelf。除了 Supra CAR 之外，另一家幹細胞免疫療法公司 Fate Therapeutics 也提出了新的 CAR-T 策略：使用來自健康捐贈者的誘導型多能幹細胞（iPSC）來突破傳統 CAR-T 客製化的限制。這是因為誘導型多能幹細胞有自我更新、分化成各種細胞的能力；因此，只要有庫存的幹細胞，就能隨時分化成需要的 T 細胞形式，並使用健康狀況良好的起始細胞，也不會有排斥的問題。
Fate 的 off-the-shelf 療法特點如下：1. 使用健康的誘導型多能幹細胞作為起始點；2. 為 off-the-shelf 現成產品，不再受客製化影響；3. 單位產量高，同一製程產品可供上千人使用。
不管是 Supra CAR 或 Fate 的幹細胞 off-the-shelf 技術，這些 CAR-T 2.0 新策略除了在安全性與療效上全面升級之外，成本更是大幅降低、效益也巨幅激增。除了 CAR-T 2.0，目前也開始有許多 CAR-T 結合基因編輯的競爭策略出線。科技突飛猛進的速度如此之快，你非得跟上不可。
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