髮絲藏有祕密,擁有檢測思覺失調症的生物標記

作者 | 發布日期 2019 年 12 月 08 日 0:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly


日本 RIKEN 腦科學中心(RIKEN CBS)的研究人員利用模式研究小鼠、往生者的大腦及思覺失調症患者,發現思覺失調症亞型和異常高濃度的硫化氫出現在大腦有關。實驗顯示硫化氫的濃度異常,可能是因為發展過程中 DNA 修飾反應異常而造成終生影響。

這項發現不僅提供藥物開發的新方向,異常高濃度的硫化氫製造酶(hydrogen sulfide-producing enzyme)還可以當做檢測此類型思覺失調症的生物標記。

只要找到可靠和客觀的生物標記,診斷思考型態障礙就會變得容易。在研究思覺失調症的這 30 多年來,人們已經知道此症與異常的驚嚇反應有關。

一般來說,如果在被驚嚇刺激前先給予幅度較小的刺激(prepulse),那麼遇到大刺激的驚嚇反應便會減少,因為提早出現的小型脈衝抑制了隨後出現的大脈衝驚嚇反應,前述現象稱為前脈衝抑制作用(prepulse inhibition,PPI)。思覺失調症的患者對 PPI 的反應較小,亦即有小幅度刺激預先出現時,仍然不能減少他們對隨後大刺激出現的驚嚇反應。

PPI 測試是很好的行為檢測指標,雖然無法直接幫助我們了解思覺失調症的生物機制,但是現今發現思覺失調症的起點。

RIKEN CBS 研究人員起初試圖在對 PPI 有極高或極低反應的不同品種小鼠,尋找蛋白質表現量不同處。最終他們發現在極低 PPI 反應的小鼠中,Mpst 酵素表現量比極高 PPI 反應的小鼠高出許多。研究團隊已知道 Mpst 酵素作用為合成硫化氫,於是他們測量硫化氫的濃度,發現低 PPI 反應的小鼠硫化氫濃度比較高。

團隊負責人 Takeo Yoshikawa 博士說:「以前沒有人思考過硫化氫和思覺失調症之間的關係。」

首先,研究人員為了確定 Mpst 是否為罪魁禍首,於是創造剔除 Mpst 基因的低 PPI 反應小鼠,隨後發現牠們的 PPI 反應高於基因型正常的低 PPI 反應小鼠,說明減少 Mpst 的表現量有助於小鼠正常表現。接著,研究人員發現在生前患有思覺失調症的大體大腦中,MPST 基因表現量高於非患者的大腦,MPST 蛋白質含量也與患者生前思覺失調症的嚴重程度有密切相關。

為設計藥物提供了新方向

現在研究團隊擁有足夠證據可以將 MPST 表現量當作思覺失調症的生物標記。他們檢查 150 多名思覺失調症患者的毛囊,發現 MPST mRNA 的表現量比非患者的人高出許多。儘管硫化物壓力並不適用於所有思覺失調症病例,因此結果並不完美,但在其他症狀還沒出現之前,頭髮中的 MPST 含量可能是思覺失調症的良好生物標記。

一個人是否會罹患思覺失調症與他們的基因和生活環境有關。檢測小鼠和往生者的大腦均發現高濃度的 MPST 與 DNA 變化有關,進而永久改變基因表達。因此研究團隊下一步是尋找可能導致 MPST 表現量永久增加的環境因素。

已知硫化氫可抵抗發炎作用,因此研究團隊假設發炎刺激可能是早期病程發展的根本因素。Yoshikawa 博士說:「我們發現包含硫化氫在內的抗氧化標記物,都會補償大腦在發育過程遇到的抗氧化壓力和神經性發炎反應,同時和思覺失調症患者大腦的 MPST 濃度有關。」一旦引發過量的硫化氫產生,便會造成 DNA 在表觀遺傳的永久改變,進而導致由硫化物壓力引起的思覺失調症。

目前治療思覺失調症的藥物主要針對大腦中的多巴胺(dopamine)和血清素(serotonin)系統,但這些藥物並不是很有效且有副作用。Yoshikawa 博士表示許多製藥公司已經放棄開發新藥,目前約有 30% 思覺失調症患者對第二型多巴胺受體拮抗劑(dopamine D2-receptor antagonist)療法產生排斥。

新的研究結果為設計藥物提供了新方向,科學家正在測試抑制硫化氫的合成是否可以降低思覺失調症小鼠的症狀。

(首圖來源:pixabay

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