心血管疾病始終是國人十大死因前三名，若能好好控制膽固醇濃度，能有效避免心臟病發。最近美國 FDA 核准以 RNA 製成的降膽固醇藥物（Inclisiran），預防心血管疾病又多了新選擇。
現有降膽固醇藥物 Statin 仍不足
血液「低密度脂蛋白膽固醇」（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）過高是造成「動脈硬化性心血管疾病」（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）主因，因此控制膽固醇濃度是預防心臟病發很重要的一環。Statin 類藥物能抑制膽固醇合成酵素的活性，是降膽固醇最常用的藥物。且多數人耐受性良好可長期服用，但有些病患服藥後容易出現「肌肉病變」（Statins Induced Myopathy，SIM）等不良反應，需改用其他類型降膽固醇藥物。此外，有些人服用Statin類藥物後，仍無法控制膽固醇於建議範圍，也需要更有效的藥物幫助控制膽固醇。
抑制 PCSK9 能幫助控制膽固醇
正常情況下，肝細胞表面 LDL-R 受體蛋白會與血液 LDL-C 結合將膽固醇「吸收」進入肝細胞代謝、利用膽固醇。進入肝細胞的 LDL-R 會回收再回到肝細胞表面繼續作用，幫助「清除」更多血液 LDL-C。因此肝細胞表面 LDL-R 愈多，血液 LDL-C 濃度就愈低。十多年前美國科學家發現某些 PCSK9 基因發生變異者，血液膽固醇濃度都較低，實驗證明基因變異會導致肝細胞表面 LDL-R 數量增加使 LDL-C 濃度降低，使心臟病發風險減少一半。
PCSK9 是蛋白酶，主要由肝臟製造並分泌至血液循環。PCSK9 蛋白與 LDL-R 結合後，會使進入肝細胞的 LDL-R 分解，無法重回細胞表面，導致血液 LDL-C 上升，心血管疾病風險增高。這些發現開啟新藥研發公司後續開發抑制 PCSK9 以為降膽固醇、預防心臟病藥物的研究方向。
Inclisiran 是「小型干擾 RNA」藥物
最近 FDA 批准諾華製藥公司（Novartis）銷售的降膽固醇 RNA 藥物 Inclisiran，能有效減少肝細胞分泌 PCSK9，使肝細胞表面 LDL-R 增加幫助降低血液膽固醇。與 RNA 疫苗不同，Inclisiran 並非 mRNA 而是「小型干擾 RNA」（small interfering RNA，siRNA）。Inclisiran 有效成分進入肝臟細胞後，會使 PCSK9 基因轉錄的 mRNA 被細胞酵素分解，大幅降低肝細胞製造 PCSK9 蛋白的數量。Inclisiran 另一項特點是在細胞內十分穩定耐久，能持續作用，一年只需打兩次，就能有效控制膽固醇。
結語
Inclisirna 是首款以 siRNA 技術抑制 PCSK9 的降膽固醇藥物，之前安進（Amgen）及賽諾菲（Sanofi）則以抗體技術發展抑制 PCSK9 的藥物。相較 Inclisiran 每年僅需注射兩次，抗體藥物幾乎每個月都要打，兩種類型 PCSK9 抑制藥物持久性孰優孰劣？似乎高下立判了。
- FDA approval for PCSK9 siRNA to lower LDL-c
- Advantages and Disadvantages of Inclisiran: A Small Interfering Ribonucleic Acid Molecule Targeting PCSK9—A Narrative Review
（首圖來源：shutterstock）
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