兒童腎癌新療法：老藥「放線菌素 D 」與「蛋白酶體抑制劑」新組合

腎母細胞瘤（Wilms tumor）是常見兒童腎臟癌，尤其好發 5 歲以下。儘管現行化療藥物對多數腎母細胞瘤患者有效，但仍有不少患者療效不佳，復發率高。科學家積極尋找能對抗這類頑固腫瘤的新策略，最近德州大學嘗試結合兩種已知抗癌藥物，獲得突破性進展，論文 5 月 20 日刊登於《Cell Reports Medicine》期刊。

藥物「老兵」放線菌素 D（actinomycin D）如何影響癌細胞？

放線菌素 D 是歷史悠久的化療藥，早在 1960 年代就治療各種癌症。它能抑制基因轉錄，干擾蛋白質新生。德州大學研究，分析放線菌素 D 在腎母細胞瘤細胞對蛋白質合成的整體影響，發現不只抑制蛋白質製造，更會導致癌細胞蛋白質恆定性（homeostasis）失調。此發現開啟全新思路：若癌細胞為了對抗放線菌素 D 而需增強分解蛋白質的活性，那抑制細胞蛋白質分解，是否有助放線菌素 D 毒殺癌細胞？

細胞蛋白質清道夫：蛋白酶體

蛋白酶體是細胞負責分解受損或過多蛋白質的大型酵素複合體。當細胞遭受壓力如化療藥物攻擊，癌細胞通常會啟動這套系統，清除受損蛋白以維持細胞正常功能。研究發現，放線菌素 D 會促使癌細胞啟動訊息傳導路徑，增加蛋白酶體，以緩解蛋白質失衡的壓力。

研究發現，將放線菌素 D 與蛋白酶體抑制劑 BTZ 合併使用，毒殺效果更好，不但能強力抑制細胞增殖，還大幅提高細胞凋亡比例。以小鼠實驗證實，兩藥併用能有效抑制腫瘤生長，並促進癌細胞凋亡。尤其單用放線菌素 D 幾乎無效的腫瘤，一旦加入 BTZ，抗腫瘤效果明顯上升。

美中不足，仍有缺憾

儘管研究結果令人振奮，但非所有腫瘤細胞都對放線菌素 D 與 BTZ 這組合有反應。某些對放線菌素 D 本就高度敏感的細胞株，加入 BTZ 並未顯著提高療效。除了蛋白酶體，癌細胞其他調節蛋白質穩定性與摺疊力的因子也可能參與化療反應。

無論如何，放線菌素 D 結合 BTZ 可顯著增強腎母細胞瘤治療效果，尤其對難治型腫瘤更具潛力。雖有部分癌細胞反應有限，但為傳統化療帶來新方向，將來若經臨床驗證，有望推動兒童癌症及其他惡性腫瘤治療的發展。

• Suppressing proteasome activity enhances sensitivity to actinomycin D in diffuse anaplastic Wilms tumor

（首圖來源：shutterstock）