克服癌細胞的「逃脫術」：雙靶向療法為難治型卵巢癌帶來新希望

癌症治療已邁入標靶藥物與精準醫療的時代，但對某些癌症的療效仍很有限，罕見卵巢癌 LGSOC（Low-Grade Serous Ovarian Cancer）就是其一。近期英國癌症研究院（The Institute of Cancer Research）主導的臨床試驗顯示，結合兩種標靶藥物組合療法，不僅療效更佳，也可能為許多類似 MAPK 訊號驅動的腫瘤治療帶來新曙光。論文刊登於《Nature Medicine》期刊。

抑制單一致癌訊號策略為何失效？

當藥物針對癌細胞的某一特定致癌訊號通路施加壓力時，癌細胞往往不會乖乖就範，而是迅速啟用其他替代路徑維持生存。這種快速適應變化的能力稱為「訊號塑性」（signaling plasticity），是癌細胞的關鍵求生機制，也是腫瘤產生抗藥性的主因之一。

為了解決這個問題，科學家開始發展「組合療法」（combination therapy），同時封鎖主要與替代的訊號通路，以降低癌細胞「另闢蹊徑」機會。

本次臨床試驗使用的藥物之一是 avutometinib，是新 MAPK 訊號路徑的抑制劑。將此路徑上游 RAF 和 MEK 訊號蛋白形成穩定卻不具活性的蛋白複合體，徹底阻斷 MAPK 活化作用。這種設計比傳統 MEK 抑制劑更能防止訊號繞道重啟，且毒性較低，可間歇式給藥（每週兩次）而避免副作用。

本次採用另一藥物為 defactinib，作用在細胞附著與訊號整合的關鍵節點蛋白 FAK。當 MEK 被封鎖，癌細胞可能改由 FAK 通路繞道啟動 MAPK 訊號以維持生存；defactinib 加入正好截斷此補償路徑，讓癌細胞「無路可退」。

組合療法對於 LGSOC 療效顯著，副作用更低

本次臨床一期試驗，共納入 90 名病患，包含 LGSOC、KRAS 突變之非小細胞肺癌、大腸癌與胰腺癌等類型。接受組合療法後，LGSOC 患者反應最佳，顯示特別適合此類癌症。整體而言，有 45% 受試者腫瘤明顯縮小。更令人振奮的是，86% 受試者腫瘤都有縮小趨勢，顯示此療法對多數病患都產生正面影響。

此外，只有少數患者因副作用中斷療程。這與過去 LGSOC 臨床實驗，動輒高達 30% 的停藥率形成鮮明對比。

基於此優異結果，美國 FDA 授予此組合療法「突破性療法認定」（Breakthrough Therapy Designation），並允許第三期臨床實驗。若未來試驗持續顯示療效與安全性，這項組合療法可望成為 LGSOC 標準療法。

此研究重要性，不僅提供 LGSOC 新療法，更突顯嶄新抗癌思維：癌細胞的致癌訊號不是單一直線，而是交錯複雜的網路。若要有效對抗癌症，不能只封阻一條訊號通路，而需同步盡量封鎖所有路徑，以遏止癌細胞反撲。設計出能壓制癌細胞訊號塑性的策略，為癌症標靶療法提供可擴充的架構與思路。未來，更多生物標記發現與藥物最佳化，我們有理由相信，組合療法將成為對抗多種惡性腫瘤的犀利武器。