抑制 IGF-1 訊號不一定能延長壽命？粒線體 DNA 的穩定性是關鍵

近年抑制細胞「類胰島素生長因子-1」（ IGF-1）訊號路徑，被視為延長壽命的重要策略之一。多種動物研究顯示，抑制 IGF-1 訊號不僅能延長壽命，還能降低多種老化相關疾病風險。然而，近期研究顯示，這條路徑的關鍵地位可能需要重新評估。南加州大學最新發現，抑制 IGF-1 能成功延長壽命的前提，是粒線體基因體（mitochondrial genome）必須維持穩定。論文近日刊登於《Science Advances》期刊。

IGF-1 主要由肝臟經生長激素（growth hormone）刺激後分泌，同時多數組織也可局部產生，是重要的訊號分子，參與細胞生長、代謝與存活調控。過去數十年研究顯示，多種動物模型降低 IGF-1 訊號可啟動一連串長壽相關機制，如提升細胞的抗壓能力、減少氧化壓力（oxidative stress）、延緩細胞老化（cellular senescence）等。故 IGF-1 常被視為壽命調控的重要節點，甚至部分研究描述為有「壽命開關」的特性。

當粒線體出問題，一切失效

然而，粒線體狀態是否改變 IGF-1 對壽命的作用，一直是未解的問題。此研究科學家使用粒線體突變小鼠為模型，這些小鼠粒線體 DNA 複製過程容易出錯，因此快速累積突變，並呈現明顯早衰（premature aging）現象。研究員抑制小鼠 IGF-1 訊號，以評估延長壽命效果。結果顯示，小鼠壽命並未延長，且原本由 IGF-1 抑制誘發的多種長壽相關機制也明顯減弱甚至消失。這代表粒線體 DNA 不穩定時，單靠調整 IGF-1 訊號無法有效啟動長壽機制。

這項發現揭示老化並非單一路徑調控，而是涉及多個層次的生物機制，且粒線體基因體的完整性，可能位於較上游區，影響多個下游訊號網路。換句話說，當粒線體這「基礎設施」受損，即使調整 IGF-1、mTOR 或 AMPK 等經典長壽路徑，效果也可能大打折扣。此「階層關係」（hierarchy）概念有助解釋，為什麼相同抗老策略，不同個體之間會有明顯差異。

抗老策略的現實提醒

此外，此發現也是對目前常見抗老策略的正面挑戰。如熱量限制（calorie restriction）或以藥物調控 IGF-1，過去常視為有普遍效果的延緩老化方式，但實際作用可能高度依賴個體的生理狀態。故抗老策略不能只專注單一訊號調控，還必須同時兼顧粒線體 DNA 的穩定性，降低粒線體 DNA 損傷，以及提升粒線體複製與修復能力，可能才更全面有效。

整體而言，這項研究突顯粒線體 DNA 穩定性的長壽調控關鍵角色。IGF-1 仍是重要的訊號路徑，但效果仰賴更基礎的細胞條件。換言之，抗老策略的成效，不僅取決於訊號路徑調控，也與粒線體基因體的完整性密切相關。未來長壽研究的發展，可能將更重視粒線體生物學及維持基因體穩定性。