腦科學研究里程碑:台灣團隊領先全球,解密果蠅大腦資訊流動通路

作者 | 發布日期 2015 年 05 月 13 日 15:30 | 分類 生物科技 , 科技教育 follow us in feedly

2013 年,美國總統歐巴馬宣布,在「人類基因組計畫」順利完成後,將整合全國研究資源,開始推動為期十年的「BRAIN Initiative」(Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies)大型研究計畫,預計將投入數十億美元的研究經費。



這個計畫的目的,是繪製出人類大腦全腦的活動圖譜(brain activity map),也就是大腦連結體*(connectome),以此連結體圖譜為基石,來理解人類大腦運作的奧秘,並藉此尋找各種難解的大腦病變之成因與治療之道。無獨有偶,歐盟也在瑞士的洛桑聯邦理工學院主導下,推出了「Human Brain Project」,預計投入 11.9 億歐元,建立人腦的連結體模型並進行大規模的數值模擬。

這些計畫最大的挑戰在於,人腦有超過 1 千億個神經元,彼此以數以兆計的神經突觸(synapse)互相連結,形成一個極度繁複的網路,時時刻刻都有成群的腦細胞發生複雜的神經電生理活動;以目前的實驗與資料處理技術來看,幾可稱之為「不可能的任務」,因此「BRAIN Initiative」的主要任務之一,是開發新的技術,來處理這個龐大的網路。幸而許多從分子與細胞尺度的生化調控機制,到整個生物體的行為模式,在從低等到高等的各物種間,都有可對應的相似之處,因此在新的技術開發出來之前,我們可以從比較簡單的動物下手,瞭解了簡單大腦的運作,便可以相當程度地推估出如人腦般複雜大腦的運作模式。

 

大腦繪製競賽,台灣奪先機

在這場繪製大腦連結體圖譜的腦科學世界大賽中,台灣搶得了先機。2011 年,由中央研究院院士、清大講座教授江安世領軍的清大腦科學中心,與國家實驗研究院所屬的國家高速網路與計算中心合作,發表了果蠅大腦神經元影像資料庫 FlyCircuit,為全世界第一個細胞尺度的大腦連結體,《紐約時報》曾大幅報導此一重大成就,視為連結體時代的第一個里程碑。

外稿

▲ 果蠅大腦連結體示意圖:利用 FlyCircuit 資料庫內將近三萬顆的果蠅大腦神經元影像,可重組大腦網路連結圖譜。為了避免所有的神經元糾纏成一團,圖中只顯示 15 顆神經元的連結。

為何果蠅這種日常生活中隨處可見的小飛蟲,會是腦科學研究模式生物的最佳選擇?因為它具有以下特性:一、它的大腦夠簡單,大約只有 13 萬顆腦細胞,是以目前的技術,有可能在數年內完成全腦神經元的連結圖譜;二、它的大腦夠複雜,可以表現出許多可對應於高等動物的複雜行為,例如學習、記憶、睡眠、求偶;三、果蠅研究具有最完整的基因研究工具,可以操弄特定的基因或是單一神經元,推知各個基因與神經元在大腦運作中的角色。

有了大腦的神經元連結圖譜之後,破解大腦運作秘密的下一步,就是瞭解資訊如何在大腦內流動。筆者以理論物理與複雜系統之研究專長,加入了這個由清大腦科學中心、東海大學應用物理系、美國印第安那大學以及美國聖地牙哥 Kavli 腦與心智研究院所組成的跨領域國際研究團隊,並主導果蠅大腦網路結構與資訊流動分析的研究,讓果蠅連結體研究進入了系統化、定量化的層次。我們引入結合數理科學以及複雜網路的跨領域研究方法,梳理了實驗團隊所累積的龐雜影像資料,建構了簡潔的果蠅標準大腦網路模型,對這個課題提出了初步的解答,並於 2015 年 4 月將成果發表於《細胞出版集團》(Cell Press)旗下之頂尖期刊《當代生物學》(Current Biology)。

 

腦網路存在富人腦區,是大腦功能的處理中樞

研究結果顯示,果蠅大腦可再細分為 49 個稱為「局域運算單元」(Local Processing Unit,LPU)的腦區,彼此間以投射神經元(projection neuron)互相連結。這 49 個單元依其連結強度聚集成 5 個功能群組,分別掌管嗅覺、聽覺、左右視覺以及發出運動指令前之訊號整合。

外稿

▲ 果蠅大腦的 49 個局域運算單元位置圖,上、中、下圖依序為最前方、中間與最後方(最靠近身體)的位置。

有趣的是,果蠅的腦網路也向人類世界的經濟網路一般,具有「小世界網路」的特性,以及存在「富人俱樂部」(Rich Club)的結構。前者指的是功能群組內的腦區,彼此緊密結合形成群聚,任兩個腦區(不論是否在同一個功能群組內)之間,只需要經過少數幾次傳遞,便可互通訊息。小世界的特性,使大腦網路具有高效能的訊息處理與傳播的能力,讓生物能夠迅速地對外界刺激做出反應,以及從事學習、記憶、決策等更複雜的行為。而五大功能模組各自的核心,是大腦中擁有最強連結的腦區(對應於經濟網路中的富人),而這些「富人腦區」之間又互相緊密結合形成「富人俱樂部」,成為主宰整個大腦功能的處理中樞。

 

大腦迴圈特性,與工作記憶有關

大腦網路內也存許多形成迴圈(loop)的路徑,大腦內的神經電訊號可以在這些迴圈中持續流動一段較長的時間,這種結構可能與短期的「工作記憶」有關:例如我們用手機上網查到餐廳的電話號碼後,關閉網頁可以馬上靠記憶撥打電話訂位,「工作記憶」必須維持到工作完成,之後很快就會消失,以釋放出記憶容量。

根據大腦網路結構之分析結果,研究團隊提出了外界訊號進入果蠅大腦後的資訊流動模型,解析嗅覺、聽覺、視覺等刺激訊號從感官輸入到運動輸出之資訊流通路徑,跨出了理解「大腦如何運作」這個重大課題的一大步。

外稿

▲ 果蠅大腦資訊處理流程模型。

跨領域合作,讓研究資源相加成

以台灣有限的研究資源與人力,要維持在大腦連結體領域的領先地位並不容易。這項成果除了重大學術發現的價值之外,更展現了跨領域合作的潛力與重要性,透過理論與實驗的合作、數理科學與生命科學領域的整合,將有限的研究資源相加後發揮了相乘的效果。此一效應將持續發酵,我們的跨領域團隊將持續提出更重要的研究成果。

*Connectome:連結體的概念,被視為當代腦科學研究的新典範。此概念最早由印第安那大學的 Olaf Sporns 所提出,主張研究大腦應該效法上個世紀末的「基因體計畫」,先測繪出整個大腦各區域的整體連結圖譜後,再進行各別功能迴路的細部研究,才有可能完整理解大腦的結構與功能。

(本文圖片由作者提供;首圖來源:Flickr/John Tann CC BY 2.0) 

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