雷特氏症有解?哈佛幹細胞研究所找到新用藥關鍵

作者 | 發布日期 2016 年 02 月 14 日 12:00 | 分類 醫療科技 follow us in feedly
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雷特氏症是僅次於唐氏症,女性嬰兒第二常發生的先天性神經發展疾病,最初在 1966 年由奧地利籍的雷特醫師(Andreas Rett)發現,因此得名,台灣則在 1986 年由許乃月及遲景上醫師報告首例。1999 年,美國貝勒醫學院的胡妲‧佐格比(Huda Zoghbi)發現雷特氏症是 X 染色體上 MECP2 基因突變所造成。雖然知道病因,但是 MECP2 基因所製造的 MECP2 蛋白對腦部及全身功能與發展具有廣泛性調控功能,過去無法找出治療的目標,如今哈佛幹細胞研究所新的研究可望找到雷特氏症神經症狀治療的目標,為這些病童帶來一線希望。



由於 MECP2 基因雖然位於 X 染色體,但影響廣泛,醫學界初發現雷特氏症與 MECP2 基因有關時,曾經很懷疑為何只出現於女孩子,男孩患者極少,之後才發現,這是因為女性有一對 X 染色體,因此另一個正常的 X 染色體還能發揮部分作用,使女嬰可以存活,男嬰僅有一個 X 染色體,若 MECP2 基因發生突變,多數都會在懷胎過程中夭折,所以能活產的患者多是女嬰。女嬰患者出生後,前 6 到 18 個月表現正常,但接下來就會發生退化現象,失去語言能力,也失去有意識控制手部動作的能力。

由於 MECP2 基因影響其他無數基因的表現,因此過去難以找到一個單一目標來治療這些退化症狀,不過哈佛幹細胞研究所認為,就算在基因與蛋白質的表現上目標太多,若能找到雷特氏症的神經學症狀主要是哪個神經傳導路徑受影響,而該路徑又可以用藥物調控,這麼一來,就可能找到可行的療法,從而大幅改善病童與其家屬的生活。

因此,研究團隊不再把注意力放在 MECP2 基因本身身上,而是專注在負責兩大腦半球之間溝通的胼胝體映射神經元(callosal projection neurons,CPN)之上,2004 年時,團隊發現雷特氏症老鼠與人類患者的 CPN 發展異常,神經元接收訊號的樹突發育不全而較短,基於 2004 年的研究,團隊進一步以螢光標示老鼠身上的 CPN,將這些神經元與其他神經細胞區分出來,以利進一步的研究。

研究團隊接著一一測試受到 MECP2 調控的數千個基因,以找出是哪個對 CPN 有所影響,結果發現介白素受體關聯激酶 1(IRAK1)基因製造了 3 倍於正常量的 IRAK1,研究團隊於是在培養皿上放置雷特氏症老鼠的神經元,調節神經元的 IRAK1 基因活性,將其活性減半,也因此減半了 IRAK1 蛋白質的量,結果神經元的樹突發展明顯改善,在許多樣本中都與正常老鼠的神經元看起來一致。

這個改變也不僅只在培養皿上,調降 IRAK1 基因活性的雷特氏症老鼠,其症狀也明顯較少、神經功能較佳、壽命更長,整體健康大有改善,不僅是神經元恢復而已。

研究團隊認為,這表示團隊可能找到了雷特氏症可能的療法方向,未來雷特氏症這個並不算罕見的先天性疾病可能有藥可醫,團隊的下一步,是尋找市面上已有藥物或化合物之中,是否有能對此發生效用,或至少發生部分效用者,並研究何種劑量與用藥時間最佳,如此一來,最後終有可能找出雷特氏症患者的治療方式。

(首圖來源:Harvard Stem Cell Institute) 

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