不只傷口感染,DNA 損傷也會引起免疫反應

作者 | 發布日期 2018 年 09 月 25 日 7:45 | 分類 生物科技 follow us in feedly

當人體出現傷口受損時,鄰近細胞會釋放細胞激素,使受傷部位的血液流量增加,因此造成紅腫,此時巨噬細胞和顆粒細胞會被吸引到傷口處,吞掉進入的任何細菌,並清除死亡細胞。如果身體需要更多支援,B 細胞也會前往感染部位,開始產生抗體,並將入侵者標示為需要消滅的目標物,然後 T 細胞會被召集到傷口部位,產生毒殺作用,並促進巨噬細胞一同消滅不速之客。



除了上述防護機制,有趣的是,免疫系統也能檢測人體細胞的 DNA 何時受損。近日,由英國蘭卡斯特大學(Lancaster University)研究團隊發現,由太陽紫外線、化學物質或化療使用的基因毒性藥物造成的 DNA 損傷,就像細菌或病毒感染人體,也會引起免疫反應。研究發表在《Molecular Cell》。

一般來說,當人體受感染時,環鳥苷酸─腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)能辨識細胞質中的病毒 DNA,然後會活化 DNA 感受轉接子(adaptor) STING,接著再活化下游轉錄因子 IRF3,進而誘導人體產生免疫反應。令人意外地,團隊發現 DNA 受損引起的免疫反應,並非透過 cGAS-STING 訊息傳遞路徑,而是透過另一條與 DNA 修復有關的 ATM-PARP-1- STING 訊息傳遞路徑。

他們首先透過化療藥物 Etoposide 破壞角質細胞(keratinocyte)的 DNA,然後使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術修改其細胞以刪除特定免疫基因發現,當 DNA 受損時,DNA 修復因子 PARP-1 會與 ATM 結合,會分別活化 TRAF6、磷酸化的 p53 和 E3 泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase)IFI16 等轉錄因子,促使它們出核之後,接著與 STING 結合形成另一種 STING 訊息傳遞複合物,再來活化下游的轉錄因子 NF-κB,進而誘導相關免疫反應。

▲ 兩種不同的 STING 訊息傳遞路徑。(Source:Molecular Cell, 2018; 71 (5): 745 )

第一作者 Leonie Unterholzner 博士表示,他們已發現一種新方法,使皮膚細胞能直接引起免疫反應,且人類免疫細胞能透過該警報系統來檢測受損的皮膚細胞。此外,該研究成果使他們跨出非常激動人心的第一步,但未來仍需更努力將成果應用於臨床醫學,例如癌症免疫療法。

(本文由 GeneOnline 授權轉載;首圖來源:英國蘭卡斯特大學

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