肥胖會加速腫瘤生長,卻也能促進免疫療法殺死癌細胞

作者 | 發布日期 2018 年 12 月 11 日 7:45 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly


加州大學戴維斯分校(UC Davis)研究人員做了一項開創性的新研究,表明肥胖可抑制我們的免疫反應,促進腫瘤生長,但同時也能讓對抗腫瘤的新方法──免疫療法(immunotherapy)變得更有效。

這個矛盾的發現發表在《Nature Medicine》雜誌,為醫生在替癌症患者選擇藥物和其他治療方法時,提供重要的新訊息。

「這是違反直覺的,因為到目前為止,我們所有研究都顯示肥胖導致與免疫療法相關的毒性。」研究共同作者、UC Davis 皮膚科學院的研究副主席 William Murphy 說。「這是個改變原本遊戲規則的因素,因為當我們將醫學個人化,並觀察體重指數時,某些情況下肥胖可能很糟糕,在某些情況下肥胖卻也能產生助益。」

肥胖症是 21 世紀最嚴重的公共衛生問題之一,目前不論成人或兒童的肥胖盛行率都在上升。肥胖症更是多種癌症的主要危險因素,不僅加速癌症發長、促進癌症復發,並降低生存機率。肥胖也和免疫系統損害有關。過去一項針對免疫刺激性免疫療法( immune-stimulatory immunotherapy)使用的研究表明,在肥胖動物模型和人類中,這些藥物會過度刺激免疫系統,並引起嚴重的副作用。

該研究涉及使用動物模型和人類患者分析一種稱為「免疫檢查點抑制劑」(immune checkpoint inhibitor)的免疫療法效果。何謂免疫檢查點?在免疫系統中,正常活化的 T 細胞有辨認異常癌細胞並破壞它的能力;另一方面,免疫系統有稱為「免疫檢查點」(immune checkpoint)的蛋白質,功能是避免 T 細胞發動攻擊時產生過度免疫反應,損害到正常的細胞。然而癌細胞奸詐的地方就在於,它會使檢查點蛋白質的表現增加,利用免疫檢查點的功能來抑制 T 細胞活化,好讓癌細胞躲過 T 細胞辨認與攻擊。

而「免疫檢查點抑制劑」顧名思義就是能抑制免疫檢查點,包括像吉舒達 Keytruda(pembrolizumab)這樣的藥物,大大提高許多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。目前的研究中,檢查點抑制劑有與其他免疫療法不同的效果。事實上,使用檢查點抑制劑為治療肥胖者的生存率高於非肥胖者。

為什麼會導致這種結果呢?研究者發現,這與肥胖對免疫系統造成的影響及檢查點抑制劑的作用方式有關。

還有許多因素影響藥物療效

研究小組發現,由於肥胖會導致免疫系統受抑制,並增加免疫檢查點表達,因此檢測點抑制劑的作用反而能在肥胖的動物模型和人類中增強。

他們首先研究肥胖和非肥胖小鼠 T 細胞功能的差異,發現肥胖小鼠的 T 細胞功能減弱,且 T 細胞上 PD-1 蛋白(一種免疫檢查點)的表達高於對照組的非肥胖小鼠。 在獼猴和人類志願受試者身上進行相同研究時,他們看到非常相似的模式。

額外的研究還發現,無論腫瘤類型是什麼,腫瘤在肥胖小鼠的生長都更快速。

「在肥胖的動物中,癌症生長更快,因為腫瘤能獲得的營養更多,且免疫系統更受抑制。」Murphy 解釋。

Murphy 和同事進一步研究發現,肥胖導致的 T 細胞功能障礙部分是由瘦素(leptin)驅動。瘦素是一種脂肪細胞產生的體重調節激素。研究表明,肥胖小鼠和人類的瘦素表現增加也與 PD-1 檢查點蛋白的表達增加有關。

當在有腫瘤的肥胖小鼠施予阻斷 PD-1 作用的檢查點抑制劑時,比非肥胖小鼠存活更長時間。一項涉及 251 名接受檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者研究也發現,肥胖患者的臨床結果有明顯改善,這樣的結果未在非肥胖患者觀察到。

「總體而言,這些研究結果表明,肥胖可能是對檢查點抑制劑免疫療法非常重要的生物標誌。」UC Davis 放射腫瘤學系副教授、也是研究共同最後作者 Arta Monjazeb 說。「我們並沒有提倡肥胖為改善癌症患者的預後(prognosis),但肥胖導致的免疫抑制和加速腫瘤生長,似乎能透過檢查點抑制劑療法,成功將劣勢逆轉成優勢。」

然而 Murphy 告誡,儘管這些發現是如何更好使用免疫療法的重要關鍵,但還有許多其他因素可能影響特定藥物對特定患者的有效性,包括性別、飲食類型、個體微生物組和治療時間等。

「我們現在正打開一扇大門,了解年齡、性別、飲食和肥胖等內在因素如何影響免疫系統和對免疫療法的反應。」Murphy 說。

(首圖來源:Flickr/Tony Alter CC BY 2.0)