癱瘓並非沒救,中研院研發「人工合成八醣體」讓中樞神經再生

作者 | 發布日期 2019 年 05 月 07 日 15:00 | 分類 醫療科技 follow us in feedly


因疾病或外傷而導致中樞神經嚴重受損,往往變成難以復原的癱瘓,比如車禍、中風。不過現在中研院與日本合作,研發出人工合成的乙醯肝素八醣體,可以修復脊髓神經元,為癱瘓患者帶來一線生機。

人體神經系統分為:中樞神經(CNS,如:脊髓神經)及周圍神經(PNS,如運動神經、感覺神經),後者受到損傷可慢慢修復,但前者一旦受損便相當棘手,過去研究指出,當中樞神經受到重大外力打擊時,人體會分泌硫酸軟骨素(Chondroitin Sulfate,CS)聚集於受傷的神經軸突(Axon),並和受體 PTPRσ 結合,經催化作用去除細胞質內 Cortactin 蛋白的磷酸根,此舉會導致神經軸突末端產生球狀凸起物(dystrophic endballs),遏制軸突繼續生長,進而終止神經修復。

▲ 神經元結構。(Source:Quasar Jarosz at English Wikipedia [CC BY-SA 3.0], via Wikimedia Commons

2011 年時,中研院基因體研究中心洪上程主任團隊曾成功合成含有硫酸根的硫酸乙醯肝素(Heparan Sulfate,HS)八醣體,能抑制疱診一型病毒感染宿主細胞,並且進一步發現 HS 的化學結構與 CS 相近,且 HS 的功效和硫酸根位置、數量息息相關。因此研究人員認為,中樞神經修復關鍵為抑制「去磷酸根作用」。

於是團隊與日本合作,開始分析 HS 分子如何與受體 PTPRσ 作用,以及能否修復中樞神經元受損的軸突部位,歷經多年時間開發出新的合成途徑,如今成功製備出 16 種不同硫酸根的 HS 八醣體分子。

而日本名古屋大學醫學院院長門松健治團隊,則從老鼠身上取得「背根神經節(dorsal root ganglion,DRG)」,這是一種自脊椎延伸到肌肉的中樞神經元,接著把切斷的 DRG 分別放到鋪了 CS 化合物和 CS+HS 化合物的培養皿。

實驗第二天,當軸突碰到培養皿內的 CS 時,CS 果然照慣例與 PTPRσ 結合,移除 Cortactin 蛋白的磷酸根便停止生長;然而,在加入具有較多硫酸根數量的 HS 八醣體培養皿中,軸突卻能持續生長;而沒有硫酸根或硫酸根數量少的 HS 八醣體族,一樣無法讓軸突繼續生長。

洪上程對此指出, 當 HS 八醣體具有較多硫酸根數量時,能取代 CS 醣分子並與 PTPRσ 結合形成低聚物(Oligomer),進而抑制 Cortactin 蛋白的去磷酸根化反應,讓神經元重要的軸突可以繼續生長,打開修補神經元的契機。

雖然人工合成醣分子頗具難度,光是要合成不同硫酸根的 HS 化合物就需要 50 多個步驟,但想治療癱瘓,HS 八醣體或 PTPRσ 抑制劑都是關鍵研發目標。團隊表示,未來將會朝簡化製程、提升效率方向繼續努力。

這篇新論文發表在《自然─化學生物學》(Nature Chemical Biology)期刊。

(首圖來源:pixabay

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