近期全球茲卡病毒感染大爆發，在巴西及世界各地造成上千起小腦症案例，但先前我們並不了解茲卡病毒和小腦症的關聯。近日，來自美國南加州大學的研究者於 8 月 11 日發表於科學期刊 Cell Stem Cell 的研究中找到了茲卡病毒中造成小腦症兩個關鍵蛋白質，對於未來防止茲卡病毒感染孕婦並產下患有小腦症的新生兒有很大的幫助。
這項研究指出，一個完整的茲卡病毒帶有 10 個蛋白質，其中只有 NS4A 和 NS4B 這兩個蛋白質和小腦症有關。這兩個蛋白質在病毒中的功能有兩個共同點：阻礙胎兒腦部的形成以及調動病毒的力量。
這項研究的資深共同作者 Jae Jung 同時也是南加大 Keck 醫學院微生物學及免疫學特聘講座教授表示，這項研究集結了病毒學及神經生物學的專業，也是首次以分子層次檢測茲卡病毒。而因為已經了解了茲卡病毒與小腦症之間的分子機制，研究團隊進一步將研究結果運用到茲卡病毒引起的小腦症的治療上。Jung 教授表示未來幾年內或許幾針注射便能針對 NS4A、NS4B 及相關的機制加以干擾破壞，以此對抗病毒。
美國疾病控制與預防中心在今年 4 月證實，茲卡病毒便是造成小腦症等其他胎兒腦部缺陷的病原，但當時原因尚未了解。Jung 所帶領的研究團隊在研究中找出了其中導致病情的分子機制。
研究團隊表示，他們是最早在懷孕中期的胎兒神經幹細胞中，檢測了 3 個不同品系茲卡病毒的研究，在先前的其他研究中，大多使用由成人細胞所製造的小型神經幹細胞類器官。
這個領域進展非常快速，但從沒有人細查茲卡病毒的蛋白質。先前科學家只知道茲卡病毒就是病原，但是卻不知道究竟是哪個環節導致疾病。Jung 形容這兩者的差距就像知道美國國家奧運代表隊得到了金牌，卻不知道得到金牌的是游泳隊。而研究團隊所做的便是仔細檢驗茲卡病毒蛋白質中究竟是誰造成這些疾病。
合作綁架胎兒的神經幹細胞
NS4A 和 NS4B 這兩個蛋白質之所以能夠致病，是因為它們干擾了細胞內一個被稱為 Akt-mTOR pathway 的分子訊息傳遞路徑，這個訊息傳遞路徑是細胞內非常重要的一部分，能夠調控細胞周期，和細胞的增生、癌化、休眠有關。由於受到病毒蛋白質的干擾，這條訊息路徑沒辦法像正常狀況時一樣保護腦部的發育，並且維持自噬作用（autophagy）的調節。
自噬作用的功能是在細胞內抵抗並分解外來病原體，自噬作用失調的影響相當於破壞細胞內的防禦及回收機制。然而當細胞受到黃病毒屬（flaviviruses）包含登革熱病毒、C 型肝炎病毒、茲卡病毒等病毒感染時，自噬作用反而會幫助病毒增生複製。
感染細胞的茲卡病毒正好需要自噬作用的幫助，細胞內的自噬作用失去控制不斷運作之後，病毒就能夠運用它所提供源源不絕的能量和營養來進行複製。由於大多的能量都被茲卡病毒所佔據，神經幹細胞缺乏代謝，細胞經由分化或成長轉變成神經元或其他腦細胞的機會就越來越低。
總結來說，茲卡病毒的 NS4A 和 NS4B 這兩個蛋白質，藉由阻礙腦部發育並且刺激增強自噬作用來使病毒得以散播。這兩個病毒蛋白質合作綁架了胎兒的神經幹細胞，使得腦類器官大約少了一半，進而導致新生兒神經幹細胞 65% 以上發育遲緩。
除此之外，神經幹細胞的分化成如神經元或具有輔助功能的神經膠質細胞星狀細胞（astrocyte）等成熟腦細胞的比例也下降五成左右。
研究團隊目前已經著手研究 NS4A 和 NS4B 在腦部類器官及小鼠模式中的功能，以求更深入的了解。這項研究的通信共同作者 Zhen Zhao 是生理及生物物理學助理教授，他表示，「雖然並不是每一個受到茲卡病毒感染的懷孕婦女都會產下患有小腦症的嬰兒，我們仍然期望能夠發展新的治療方式，使茲卡病毒再也不會造成小腦症。」
而目前科學家也正在尋找能夠有效的判別孕婦是否遭受茲卡病毒感染的生物標記，藉此提早加強應對。
（首圖來源：達志影像）
