2017 諾貝爾化學獎發表了，得獎人是瑞士的雅克·杜伯謝（Jacques Dubochet）、美國的喬基姆·法蘭克（Joachim Frank）及英國的理查·韓德森（Richard Henderson）3 位學者，以表彰他們的低溫電子顯微鏡革命，使觀測高解析度生物分子結構成為可能。
（Source：Nobel Prize）
不知道大家以往在看生化醫學相關的新聞時，有沒有發現到某個時期前，病毒或其他生物分子結構的照片，看起來就像是老舊 3D 恐怖遊戲裡面的粗糙畫面，就是一「坨」東西，看起就像是很假的 3D 模型，然而近幾年好像變得很不一樣？是的，2013 年是個轉捩點，科學家開始可以用顯微鏡觀看到高解析度的生物分子結構圖，而且還是 3D 可旋轉，這背後就來自於低溫電子顯微技術的大革命。
▲ 左邊是 2013 年前的解析度，右邊是現在的解析度。
自顯微鏡發明以來，科學家無不希望技術的進步，能讓他們看到越來越細微的生物體分子結構。光學顯微鏡可以看到細胞的結構，例如說細胞裡面哪裡有蛋白質；而電子顯微鏡可以看到更細，例如蛋白質的分子結構。可是問題來了，電子顯微鏡的電子束會對生物體樣本造成輻射損傷，看得稍微久一點，樣本就燒焦了，在看本文的你可回想一下高中理化，應該對一件事有印象──科學觀察要盡量避免觀測行為干涉受觀測者，以免導致不準確甚至不正確的觀測結果，而這造成長時間以來電子顯微鏡主要用在化學或材料科學，而不是在生物樣本。
電子顯微鏡的技術其實發展已久，最早的原型發表於 1931 年，一直到 1980 年代末，冷凍電子顯微鏡才發展出來。然而當時 X 光線是時髦研究工具，冷凍電子顯微鏡還在萌芽階段，大家都不看好，只有韓德森這位先驅獨排眾議，預言「冷凍電鏡會超越其它各種技術，成為蛋白結構研究的主要工具。」而後在 1990 年，韓德森首次成功用電子顯微鏡得到蛋白質結構的高解析影像。
法蘭克貢獻的是 3D 影像分析法，跟觀測無生命如石頭、金屬等靜態物不同，生物樣本當然會動來動去，傳統照法出來的結果不但只有平面影像且還很模糊。法蘭克發展出一套方法，就是先把生體分子「照相」投影到平面上，用電腦程式整理：分子照出甲截面的歸納在一起，照出乙截面的歸納在一起，當整理出好幾種截面的投影以後，再把這些截面還原重製出 3D 的生體分子結構來（因為都是一樣的分子）。
▲ 一、生體分子角度不一，而且還會動。
▲ 二、把投影下來的截面影像歸類。
▲ 三、把歸類好的截面影像編好索引。
▲ 四、重建出 3D 影像。
而杜伯謝的貢獻更有趣了，傳統的低溫電子顯微鏡為避免生體樣本被燒壞，是用結冰法。是的，生體樣本這樣就不會被電子束燒壞了，但結冰產生的冰晶結構會讓成像畫面扭曲失真，這樣的影像品質當然就不好；而本來觀測生體分子時，有時觀測重點就是要看分子的運動，被凍住當然就動也動不了了。杜伯謝發明的方法，是把樣本置入低溫的液態乙烷，如此超低溫下，包住蛋白質的單體仍可以自由活動，而電子束照射時，這樣的低溫液態乙烷不但能保護生體樣本不被燒傷，且沒有冰晶，所以可得到清晰不失真的影像。
▲ 左邊照片是用結冰拍照，畫面會扭曲；右邊照片是用液體，照出來畫面就會是正常的。
由於他們 3 人的研究，讓生物科技在這幾年突飛猛進，例如許多病毒的結構可觀測到深入原子的層級，這使一些本來陷入瓶頸的不治之症研究發出一絲曙光，這真的要感謝他們對人類社會的卓越貢獻。
（首圖來源：達志影像）
