中研院團隊以「微脂體」技術改善抗癌藥物的副作用

「太平洋紫杉醇」（Paclitaxel）是一種非常重要的抗癌化療藥物，已廣泛運用於治療多種癌症。但最初的藥物配方為了克服水溶性差的特性，添加了易引起過敏反應的成分。中央研究院的吳漢忠研究員率領的研究團隊，研發利用「微脂體」（liposome）包覆太平洋紫杉醇，取代不好的添加成分，結果不但維持藥物療效也減少了副作用，研究成果已刊登於今年 9 月的《國際腫瘤學期刊》（Internatioanl Journal of Oncologyt）。

太平洋紫杉醇

太平洋紫杉醇是由太平洋紫杉（Taxus brevifolia）樹皮提煉而來的抗癌藥物，是細胞「有絲分裂」的抑制劑，可抑制腫瘤生長，使癌細胞「固定」在分裂過程而死亡（註 1）。由美國製藥大廠必治妥施貴寶公司以太平洋紫杉醇發展而來的抗癌藥物「汰癌勝」（Taxol），已在臨床應用於治療卵巢癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌及頭頸癌等多種癌症。由於太平洋紫杉醇水溶性極差，因此汰癌勝含有助溶劑（蓖麻油衍生物）成分，但這些成分卻會增加過敏反應等副作用發生的機率。

改善汰癌勝副作用的進展

其實近年來國際已有許多關於改善汰癌勝副作用的研究。有的團隊試圖改良藥物本身的水溶性，有的嘗試以聚合分子（polymer）包覆，也有科學家想用水凝膠（hydrogel）載運藥物。最成功的例子是賽爾基因公司（Celgene Corporation）運用白蛋白（albumin）載運太平洋紫杉醇的技術，生產的新型太平洋紫杉醇藥物「亞柏杉」（Abraxane）已通過美國 FDA 審核正式上市。亞柏杉的副作用較汰癌勝低了許多，因此可給予較高的藥物劑量，治療效果也比較好。但約有六成接受亞柏杉治療的病患會有心電圖不規律的現象，可能導致心臟受損，因此更安全的新型太平洋紫杉醇相關藥物仍然令人期待。

微脂體

微脂體是由一層以上脂質雙層膜（Lipid bilayer）包裹著水溶液形成的微小奈米球狀粒子。由於脂質雙層膜的親水、疏水雙重特性，所以微脂體可載運無論「疏水性」或「親水性」藥品：疏水性藥品會嵌入脂質雙層，親水性藥品則可包覆在微脂體內的水溶液（註 2）中。因脂雙層膜的構造與細胞膜結構相近，若於微脂體表面加上特定的癌細胞辨識物（cell-specific ligands），還能增進微脂體載運的藥物被癌細胞吸收的專一性。

微脂體技術的演進

早期的微脂體技術利用脂質薄膜水合法，為多層膜的大微脂粒，這種微脂粒顆粒大小不一，因此應用有限。現今的製造技術，利用薄膜水合法、有機溶劑注射法、清潔劑透析法等配合濾膜擠壓法，可製造出單一脂雙層的微脂體，且大小均一，適合大量製造應用於藥物。

利用微脂體載運藥物的優勢

微脂體的組成分與細胞膜成分相同，可被分解、不具毒性也不會引起免疫反應，因此能反覆施打。
包裹在微脂體內的藥物受到保護，能增加藥物於體內的穩定性增強藥效。
藥物裹在微脂體內時不會毒殺細胞，只有藥物進入癌細胞時才會發揮藥效，因此可減少副作用。
可視不同的藥物、疾病調整微脂體的顆粒大小、脂質組成等，應用很具彈性。

微脂體太平洋紫杉醇藥物（ liposomal PTX）研發

基於微脂體的優異特性，先前已有研究團隊運用於包覆太平洋紫杉醇，並改善汰癌勝引起的副作用，但先前的配方卻使太平洋紫杉醇的保存期變短。本次吳漢忠博士的團隊則嘗試混和包含大豆卵磷脂、膽固醇、飽和脂肪酸及不飽和脂肪酸等配方組合來包覆太平洋紫杉醇，終於研發出更好的新配方。他們在小鼠實驗證明了新配方抑制腫瘤生長的效果，整體而言優於汰癌勝及亞柏杉，更重要的是新配方改善了汰癌勝對造血細胞的毒性，也消除了亞柏杉造成的心電圖不規律副作用。基於如此令人振奮的實驗數據，研究團隊很期待他們的微脂體太平洋紫杉醇新配方，能有機會於臨床試驗測試安全性及療效。

吳漢忠研究員領導的團隊，先前已發現至少 3 個腸癌細胞標靶胜肽，能專一性地引導微脂體藥物毒殺腸癌細胞，大幅提升抗癌藥物的傳輸效率，且經小鼠實驗證明沒有副作用。此重大研究成果已登載於國際醫學重磅期刊《科學轉譯醫學》（Science Translational Medicine）。本次微脂體新配方若再搭配先前發現的標靶胜肽，也許能發展出更有效毒殺癌細胞、且副作用更低的抗癌新藥！