發現登革病毒侵略人體的新路徑:從血小板侵門踏戶

作者 | 發布日期 2019 年 06 月 28 日 18:53 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly


夏天正是登革熱疫情爆發高峰,人體感染登革熱會產生發炎反應,但我們之前對炎症的發生機制理解不夠全面。現在中研院團隊發現另一道關鍵機轉,原來是登革病毒會刺激血小板產生胞外囊泡,進而去攻擊白血球導致發炎病症。團隊據此研發新抗體,成功將感染登革病毒的小鼠存活率一舉提升至 90%。

登革熱好發在有埃及斑蚊、白線斑蚊分布的國家,主要是熱帶及亞熱帶的亞洲、中南美洲、非洲、澳洲北部等區域,目前沒有特效藥物可治療,只以症狀治療為主。過去,中研院基因體研究中心特聘研究員謝世良研究曾發現,登革病毒侵入體內引發之病症,與巨噬細胞表面的蛋白質受體 C 型凝集素 5A(CLEC5A)有關。

CLEC5A 已被證實是病毒(尤其是登革病毒及禽流感病毒)引發細胞激素風暴(cytokine storm,註)的關鍵基因:當 CLEC5A 活化後,會促使巨噬細胞產生更多細胞激素而引發細胞激素風暴,嚴重的感染症狀就是登革出血熱。

但當時研究人員針對 CLEC5A 研發出抗體,雖然能將感染登革病毒的小鼠存活率從 0 %提升到 50%,但治療效果始終無法再突破。

最近,謝世良與陽明大學臨床醫學所博士生宋佩珊合作研究,發現了另一條新的登革病毒侵略關鍵路徑:血小板上的 C 型凝集素 CLEC2。當登革病毒入侵人體後,會經由 CLEC2 刺激血小板釋放胞外囊泡(又稱胞外體),再藉由囊泡攻擊巨噬細胞以及嗜中性白血球(Neutrophil)上的 CLEC5A、TLR-2 受體。

此舉會導致巨噬細胞釋放大量細胞激素並活化嗜中性白血球,原本,嗜中性白血球是保護身體、嫉惡如仇的好士兵,當入侵人體的細菌數量太多時,嗜中性白血球無法再藉由吞噬細菌來打敗它們,就會傾盡全力膨脹自身細胞核、釋出去氧核糖核酸(DNA),由於 DNA 是帶負電荷黏性很強的物質,這招就等於和細菌同歸於盡,該過程稱為「嗜中性白血球胞外捕捉網(Neutrophil Extracellular Trap,NET)」。

然而過度的 NET 是場災難,會損害身體器官造成自體免疫病症,也是登革熱出血的途徑之一。

因此,這次團隊在小鼠實驗中使用 TLR2 抗體同時阻斷 CLEC5A 以及 TLR2 訊號,發現此方法不僅有效降低登革病毒引起的細胞激素風暴,也讓小鼠存活率從 50% 提升至 90%,更終於確認完整的登革病毒入侵途徑:血小板被登革病毒變為武器攻擊人體。

未來,研究人員會繼續探討胞外囊泡在感染炎症中的機轉,以及自體免疫疾病、組織再生時,胞外囊泡是否也為重要調控因子。新論文發表在《自然通訊》(Nature Communications)期刊。

註:細胞激素風暴(cytokine storm):身體受到病原菌感染後會產生發炎反應,但過度的發炎反應會引發大量細胞激素產生,導致免疫反應失控,造成器官損傷及衰竭。

(首圖來源:pixabay