CureVac 疫苗試驗失敗,可能原因與對 mRNA 疫苗技術未來發展影響

作者 | 發布日期 2021 年 07 月 04 日 8:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 Telegram share ! follow us in feedly


目前市面上莫德納與輝瑞兩種 mRNA 疫苗在對抗 COVID-19 都有很好的效果,也證明了 mRNA 疫苗技術的價值。然而,同樣以 mRNA 技術進行研發的 CureVac 疫苗在不久前發布的初期報告中最後一期試驗結果十分令人失望。在了解其原因的同時,有些研究者認為其效力不佳可能與選用 mRNA 種類的化學特性有關。這些失敗的經驗在未來都能夠為其他 COVID-19 mRNA 疫苗研發打下更好的基礎。

位於德國圖賓根(Tübingen)的生技公司 CureVac 在 6 月 16 日公布了所研發的疫苗在四萬人身上進行試驗的初步結果,結果顯示接種了兩劑 CureVac 疫苗的人效力僅有 47%。

CureVac 希望研發出能夠比目前市面上輝瑞- BioNTech 和莫德納(Moderna)疫苗成本更低且在冷藏櫃外能夠維持更久的 mRNA 疫苗,藉此讓 mRNA 疫苗能夠觸及到更多低收入國家。有些歐洲國家也期望能夠從 CureVac 購買數億劑疫苗幫助疫情緩解。

曾經與許多 mRNA 相關技術公司合作的美國喬治亞理工學院(Georgia Institute of Technology)生醫工程師 Philip Santangelo 表示對於這樣的試驗結果感到驚訝與失望。雖然現在尚無法確定 CureVac 效力低的原因,但他與其他研究者懷疑問題可能出在 CureVac 採用了與先前輝瑞- BioNTech 和莫德納疫苗不同生化特性的 mRNA。

因為變異病毒株的大量增加導致疫苗效果有限?

CureVac 認為疫苗效力不佳可能是因為現在流行的新冠病毒變異株種類太多。最初在秘魯發現現在正在增加的 Lambda 變異株已經在中南美洲與歐洲的十多個國家傳播,而這些地區有些也是 CureVac 疫苗進行試驗的地區,科學家發現採樣定序的 124 個案例中竟只有一例是原來的 SARS-CoV-2 病毒株。

雖然變異病毒株可能影響疫苗的效力,但目前看來其他 mRNA 疫苗在面對變異病毒的效力都比 CureVac 高很多。先前英國研究就指出輝瑞–BioNTech 疫苗能夠對 Alpha 病毒株提供 92% 的保護,印度的數據顯示該疫苗對 Delta 變異株也有 83% 的保護力。卡達的研究則顯示輝瑞–BioNTech 疫苗對 Alpha 與最早在南非發現的 Beta 變異株分別有 90% 與 75% 的效力。這些研究結果顯示,CureVac 疫苗的效力不佳更可能是與疫苗本身的設計有關。

疫苗的劑量問題

帶領 CureVac 團隊進行臨床試驗的圖賓根大學醫院傳染性疾病專家 Peter Kremsner 希望試驗結果不佳的原因是源自於疫苗的劑量。

在第一期試驗中,Kremsner 和同事們估計每一劑需要注射 2~20 微克的 mRNA。但當劑量較高時疫苗就會造成更多副作用,受試者常出現嚴重頭痛、疲乏、虛寒以及注射部位疼痛等問題。當劑量降低至 12 微克時,疫苗的副作用較低,所有接受疫苗的受試者體內都產生了能夠阻止病毒進入細胞的抗體。然而雖然副作用低,但中和抗體的量也相對較低,只相當於康復後的患者體內抗體量,比起接種過劑量本來就比較高的輝瑞- BioNTech 或莫德納疫苗的人體內抗體少很多。

美國以 RNA 技術為基礎的新創生技公司 Replicate Bioscience 執行長 Nathaniel Wang 認為,因為 CureVac 疫苗劑量較低,最後導致效力不足也並不奇怪,從早期試驗中所呈現的抗體力價低就可見一班。與此同時,有些學者們也十分好奇為什麼 CureVac 疫苗無法在施打高劑量下,不至於造成太嚴重的副作用。

在疫苗的設計中,需要以微小的脂質分子所形成的小泡包裹 mRNA 分子,讓 mRNA 能夠被送入細胞之中,但這樣的脂質分子也同樣可能造成像 CureVac 試驗時所產生的副作用。然而,CureVac 和輝瑞–BioNTech 疫苗所使用的微脂體設計就算不完全相同也十分相似。因此研究者們大多認為問題比較可能出在 mRNA 的序列上。

可能成為關鍵的 RNA 修飾技術

三種 mRNA 疫苗的 mRNA 都能夠表現冠狀病毒用來附著於宿主細胞受體的棘蛋白(spike protein)結構,但莫德納與輝瑞疫苗所使用的 RNA 經過改造,其中核甘酸分子中的尿苷(Uridine, U)含氮鹼基被換成了帶有天然結構修飾的假尿苷(pseudouridine),以避免身體對外來 mRNA 產生免疫反應。然而 CureVac 疫苗所使用的 RNA 序列並沒有採用這樣的方式,而是選擇在不影響其蛋白質表現的方式改變其 RNA 的序列來繞過免疫系統的偵測。

有些科學家認為調整 mRNA 化學結構是 mRNA 疫苗技術成功的要素。在 2000 年共同發表發現假尿苷重要性研究的賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)免疫學家 Drew Weissman 就表示 RNA 修飾能夠有效的降低 RNA 所引起的免疫反應,這次 CureVac 疫苗的試驗結果可能就是一個例子。比利時根特大學(Ghent University)mRNA 疫苗研究者 Rein Verbeke 表示,這是證明 mRNA 修飾重要性的一次勝利。

除了 RNA 修飾的差異之外,CureVac 疫苗 RNA 序列上非編碼區域(non-coding regions)的結構差異也可能是影響了 CureVac 疫苗。此外,CureVac 疫苗保存溫度較高也可能加速包裝內 mRNA 降解的速率,進而產生可能引起不良免疫反應的小片段序列。除此之外,疫苗製造過程中的污染也可能導致不良反應。

有些科學家認為現在下結論言之過早。曾經擔任藥廠研發主管的疫苗研究顧問的 Jeffrey Ulmer 認為目前還不能斷定哪種技術更好,未來或許修飾 mRNA 與未經修飾的 mRNA 都能在不同的背景下有所應用,面對同樣問題可以有不只一種解法。

CureVac 希望其疫苗與所使用的未修飾 mRNA 技術仍有發展潛力,目前正持續進行試驗,預期在未來幾週完成最後的分析。美國知名智庫彼得森國際經濟研究所(Peterson Institute for International Economics)疫苗供給專家 Jacob Kirkegaard 認為,就算疫苗最後失敗了,以公共衛生的角度來說也不會對目前全世界的防疫進展造成太大衝擊。

他同時也指出,目前正在發展的第二代疫苗當中有許多主打與 CureVac 相同的特點,易於保存並且對變種病毒有效。不久前美國諾瓦瓦克斯(Novavax)也已經發布其次單位蛋白疫苗在美國 Alpha 病毒株流行期間所進行大規模試驗的成果,能夠達到 90% 的效力保護。因此,其他疫苗的研發與生產足以彌補 CureVac 疫苗的缺乏。

CureVac 目前也正在與英國葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)藥廠合作進行另一項疫苗研發計畫。在這項疫苗研發中雖然也同樣採用了未修飾的 mRNA,但在大鼠和猴子動物實驗結果中顯示該疫苗經過設計調整後能夠產生約十倍的中和抗體,人體試驗也預計於今年展開。對此,CureVac 技術長 Mariola Fotin-Mleczek 表示疫苗研發需要不斷的進行改良,現在就認定未修飾的天然 mRNA 不適合做疫苗還言之過早。

(首圖來源:CureVac

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