中研院團隊精確化學合成技術,研發抑制癌細胞新型分子

作者 | 發布日期 2022 年 07 月 01 日 11:06 | 分類 生物科技 , 醫療科技 line share follow us in feedly line share
中研院團隊精確化學合成技術,研發抑制癌細胞新型分子


為了精準殺死癌細胞或減緩癌細胞生長,科學界及醫療界一直在研究開發更有效藥物,過去曾發現生物鹼中的苦馬豆素能限制腫瘤發展及轉移,但它同時會抑制細胞內另一酵素。最近,中研院團隊透過建立新型組合式化學合成技術平台,成功研發另一種能達到毒殺、抑制癌細胞轉移的分子。

「天然生物鹼」是存於植物界的二次代謝產物,具多樣化生物活性,過去已被實際用於臨床藥物以治療疾病,比如罌粟果皮中的嗎啡鹼便是著名鎮痛劑。

生物鹼中的苦馬豆素(swainsonine)過去也曾被發現可抑制細胞內特定酵素「高基氏體甘露糖水解酶(Golgi alpha-mannosidase II inhibitor)」,能改變癌細胞表面不正常醣蛋白組態,進而限制腫瘤發展及轉移。但臨床實驗也發現它同時抑制細胞內另一酵素「溶小體甘露糖水解酶(Lysosomal mannosidase)」,會導致神經系統功能退化,科學界因而中止苦馬豆素作為抗癌藥物的研發。

近 30 年來,如何創造具專一性高基氏體甘露糖水解酶抑制劑新分子、降低副作用,已成為化學及藥學界研究熱點。

由中研院基因體中心鄭偉杰副研究員主導的研究團隊,建立由天然物啟發之組合式化學(Natural Product-Inspired Combinatorial Chemistry)平台,再搭配旋光環硝酮(chiral cyclic nitrone)關鍵中間體和不對稱化學合成觀念,以苦馬豆素為骨架,重新合成出約 400 個結構變易性大的類天然物分子群,接著快速逐一進行相對酵素抑制活性篩選,利用電腦輔助進一步優化分子結構,得到具高度專一性的高基氏體甘露糖水解酶抑制劑,且不會造成嚴重的溶小體甘露糖水解酶活性損失。

這項研究一舉將高基氏體甘露糖水解酶與溶小體甘露糖水解酶的抑制活性差距,從原天然物苦馬豆素的 4 倍提升到 106 倍,成功解決多年來無法以精確化學合成技術改變苦馬豆素分子結構、改善細胞內抑制特定酵素選擇性的難題。

相較於苦馬豆素,研究團隊的創新分子對正常細胞來說具有更小的代謝物堆積副作用,且能有效調節肝癌細胞醣蛋白組態,達到毒殺癌細胞及抑制癌細胞轉移效果。

動物實驗則顯示新型分子抗癌效能和現有化療藥物索拉非尼(Sorafenib)相似,除了有效抑制肝癌生長外,血液生化數據也顯示此分子不具肝腎毒性,降低溶小體醣堆積副作用。

團隊表示,利用此類分子特性適當調控細胞表面蛋白的醣化組態,搭配現代癌症免疫療法,應可達到加成效果、提升標靶治療效能。

(首圖來源:pixabay