抑制癌症轉移新標的!國衛院發現 KDM4C 可調節糖解作用

作者 | 發布日期 2022 年 07 月 11 日 11:50 | 分類 生物科技 , 醫療科技 line share follow us in feedly line share
抑制癌症轉移新標的!國衛院發現 KDM4C 可調節糖解作用


癌症轉移可說是癌症治療最棘手的問題,同時也是癌症患者的主要死因,而酸化的環境有利於癌症轉移,癌細胞為了快速分裂,常利用步驟較少產能效率較低的無氧糖解快速產生能量,而非步驟較複雜,但產生能量較多的有氧糖解,這種特殊代謝現象稱為瓦氏效應(Warburg effect)。

癌細胞可利用無氧糖解的代謝產物作為細胞增生分裂的原料,代謝產生的乳酸還會酸化腫瘤環境幫助癌細胞轉移,因此如何抑制癌細胞的無氧糖解作用,成癌症醫療的關鍵問題之一。

國衛院細胞及系統醫學研究所副研究員褚志斌研究團隊,利用攝護腺癌細胞進行研究,發現剔除 KDM4C 後的癌細胞,與醣類、蛋白質與脂肪代謝的重要基因與蛋白質都有被抑制的現象,細胞內粒線體能量代謝跟有氧呼吸功能都出現失能,而讓癌細胞賴以為生的糖解作用訊號與產生 ATP 能量代謝的路徑也受到抑制,證明 KDM4C 基因對癌細胞代謝扮演關鍵角色。

過去的研究發現攝護腺腫瘤中的組蛋白去甲基酶 KDM4C 表現量較正常細胞高出許多,KDM4C 蛋白會促進攝護腺癌腫瘤生長,因此研究團隊透過分析臨床檢體發現,有發生轉移的攝護腺癌組織表現更多的組蛋白去甲基酶 KDM4C 基因,而當使用 KDM4C 抑制劑 SD70 時,癌細胞的移動與侵襲能力顯著受到抑制,顯示 KDM4C 可能在癌症轉移上,具有相當的重要性。

舉例像在斑馬魚動物模型實驗中,再次證實剔除 KDM4C 基因能有效抑制這些腫瘤的轉移,而這項研究成果於今年 3 月發表在國際期刊《Clinical and Translational Medicine》。

研究團隊透過一系列生化實驗證明 KDM4C 可以直接調控致癌基因 c-Myc 基因跟蛋白質的表現量,c-Myc 是最著名致癌基因之一,不但調控癌細胞的生長、存活,還調控許多新陳代謝酵素,其中在細胞無氧糖解時,幫助細胞將醣類代謝物最後轉化為乳酸的乳酸去氫酶 LDHA 就是直接受到 c-Myc 所調控的。

研究團隊證實,剔除 KDM4C 的攝護腺癌細胞,在醣解作用的代謝基因與代謝物皆受到嚴重影響,且不論是剔除 KDM4C 基因或是 c-Myc 基因,皆可以減少細胞分泌的乳酸,同時導致細胞內丙酮酸的堆積,降低癌細胞的轉移能力。

過去雖了解 LDHA 會隨細胞內的 c-Myc 改變而改變,而癌細胞中的 LDHA 釋放乳酸導致周遭環境酸化,將有利於癌細胞的轉移與侵襲,但因為 c-Myc 蛋白的特性,在藥物與標靶治療的開發上有一定難度。

這次發現組蛋白去甲基酶 KDM4C 透過調控 c-Myc/LDHA/ 糖解新陳代謝路徑而促進攝護腺癌的轉移,是調控攝護腺癌細胞葡萄糖新陳代謝的重要關鍵,這結果提供新的藥物開發資訊,而目前國內外學者已著手開發 KDM4C 的抑制藥物,期望透過精準抑制腫瘤中的 KDM4C/c-Myc/LDHA/ 糖解代謝,達到阻絕或延緩攝護腺癌轉移的新治療方針。

(首圖來源:國衛院)