有利藥物、疫苗研發！國衛院發現新冠病毒「快速感染新機制」

全球爆發新冠疫情以來，造成 5.8 億人感染、超過 600 萬人死亡，國衛院今日宣布，運用活體新冠病毒小鼠實驗證實，感染機制是新冠病毒可大幅感染的關鍵，也是新冠疫苗造成副作用的機制，期待透過進一步解開疾病致病機制，進而幫助治療藥物與疫苗的研發與篩選。

新冠病毒（SARS-CoV-2）在進入人體後，主要藉由病毒表面的棘蛋白（spike protein，S 蛋白）與人類呼吸系統上皮細胞表面的 ACE2 受體結合感染細胞，然而正常上皮細胞其實僅表現低量的 ACE2 蛋白，卻在感染後迅速誘發急性嚴重的呼吸道症狀，若能知道快速傳播的機制，就有機會找到降低傳染的方法與策略。

國衛院免疫醫學研究中心特聘研究員譚澤華與莊懷佳的團隊研究發現，受新冠病毒感染細胞中的蛋白激酶 MAP4K3（又稱 GLK）表現量較正常細胞多，且 GLK 高量表達的上皮細胞比例與疾病嚴重度正相關。

研究與國衛院感染症與疫苗研究所研究員周彥宏合作，運用活體新冠病毒小鼠實驗證實，感染機制是新冠病毒可大幅感染的關鍵，同時也能解釋新冠疫苗造成副作用的機制，研究成果今年 7 月發表在全球知名醫學期刊《EMBO Molecular Medicine》。

研究團隊分析新冠病患檢體的單細胞 RNA 定序結果，意外發現新冠病毒進入宿主上皮細胞後，棘蛋白會誘發蛋白激酶 GLK 高量表現，接續運用蛋白質體學、各種生物化學實驗證實，過量表現的 GLK 會磷酸化 ACE2 蛋白，使 ACE2 躲過泛素酶 UBR4 的泛素化降解機制，造成細胞表面的 ACE2 蛋白穩定增加。

同時，GLK 過量表現誘發裝載著 ACE2 蛋白的胞外小體（exosomes）釋出，傳遞給其他原本 ACE2 表現量不高的細胞，這些接收 ACE2 蛋白的細胞更容易被新冠病毒所感染。

研究人員分析，新冠病患的血清檢體相較正常人的檢體，發現 GLK 磷酸化的 ACE2 蛋白，以及裝載著 ACE2 蛋白的胞外小體大幅增加，這些研究成果證實蛋白激酶 GLK 過量表現為新冠致病機轉的關鍵因子，同時說明新冠病毒快速引發臨床症狀且容易傳播的原因。

研究團隊運用小鼠模式進行動物實驗，當利用 GLK 的小分子抑制劑（verteporfin）可調降細胞表面 ACE2 蛋白量，並降低 ACE2 胞外小體的產生，進而成功抑制小鼠新冠肺炎病毒感染率，而 verteporfin 與其它可調控 GLK 及 ACE2 相關藥物，皆具潛力成為抑制新冠病毒感染的候選藥物。

此外，研究成果進一步解釋新冠肺炎引發嚴重發炎反應，以及新冠疫苗產生副作用的機制，因為新冠疫苗中主要成分為棘蛋白或棘蛋白 RNA，棘蛋白也可能會刺激誘發免疫細胞產生過量 GLK，而導致強烈的發炎反應，造成疫苗的副作用。

（首圖來源：pixabay）