促進巨噬細胞吞噬腫瘤！國衛院研發新式廣效癌症免疫治療候選藥物

癌症盤據國人十大死因之首已 40 年，傳統手術治療僅能治療罹患局部腫瘤的病人，化學療法和放射線療法附帶許多不良副作用，癌細胞因持續基因突變產生抗藥性，國衛院今日發表新式廣效癌症免疫治療候選藥物，增強巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用，進而達到治療癌症的效果。

國衛院生技與藥物研究所與中研院生物化學研究所共同組成的新藥研發團隊，利用 CD47-SIRPα axis 作為標靶，成功開發新型強效口服用的小分子 isoQC 抑制劑，可有效的抑制 isoQC 的酵素活性，進而減少腫瘤細胞表面的 CD47 與 SIRPα 結合，適用多種癌症免疫治療的候選口服藥物。

CD47 是一種位於細胞表面的蛋白質，廣泛表現在正常細胞與癌細胞，當 CD47 與巨噬細胞表面的信號調節蛋白 α（Signal regulatory protein α，SIRPα）結合，就會向巨噬細胞傳達「別吃我」的信號，用來當作一個免疫檢查點抑制巨噬細胞的吞噬作用。

過去的研究發現，CD47 廣泛在各種癌細胞表面大量表現，因此也被認為是癌細胞躲避免疫系統的一個關鍵，而麩酸胺環化同工酶（glutaminyl cyclase isoenzyme，isoQC）是 CD47 與 SIRPα 結合的重要調節因子，因此透過調控 isoQC 的作用，就可調節巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。

DBPR22998 是由研發團隊所開發的一個口服用的小分子 isoQC 抑制劑，已證實對 isoQC 具有很強的抑制效果，並在多種具有 CD47 高表現的腫瘤細胞株，可有效的抑制 CD47 與 SIRPα-Fc 蛋白質的相互作用。

DBPR22998 在人類 monocyte-derived 巨噬细胞中，證實具有抗體依賴性細胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis），並在不同的固態腫瘤，以及血液腫瘤動物模式實驗中，證實 DBPR22998 與治療性抗體合併使用，可以有效的增強抗腫瘤藥效。

目前已有利用 CD47 單株抗體的癌症治療方式，然而 CD47 單株抗體會與正常細胞結合，因此需要高劑量才能抑制腫瘤細胞，然而高劑量的 CD47 單株抗體會抑制紅血球細胞上的「別吃我」信號，促使巨噬細胞吞噬紅血球並引起貧血症。

小分子 isoQC 抑制劑不會引起紅血球細胞減少或血小板減少症，因此這類藥物避免 CD47 單株抗體治療潛在的副作用及風險，並在癌症免疫治療上顯得更加的安全，而且 isoQC 抑制劑可以製成口服藥物，製造方法相對簡單、成本又低。

DBPR22998 為癌症免疫治療領域首創新穎、口服用的小分子候選藥物，適用多種癌症治療，除了可以促進巨噬細胞吞噬腫瘤的吞噬效應，增加癌症治療的效果，在動物實驗中還延長有腫瘤小鼠的整體平均生存時間，而且副作用較低，與單株抗體標靶藥物或免疫檢查點抗體藥物合併使用，可以治療容易復發且耐藥性高的癌症病患。

DBPR22998 已獲得美國、台灣、日本、韓國、中國及澳洲的專利核准，目前對 DBPR22998 所進行的研究尚屬臨床前試驗階段（pre-clinical stage），期待與生技產業進行技術移轉或產學合作共同推動臨床試驗，進而帶動生技新藥產業的成長及國際競爭力。

（首圖來源：國衛院）