美國 FDA 核准兩種鐮狀紅血球疾病基因療法

鐮狀紅血球疾病顧名思義，因為先天基因，使得紅血球不是正常的圓盤型，而是呈現鐮刀型，容易堵塞微血管，也容易破裂，導致各種身體問題以及貧血。在上古大地，瘧疾肆虐非洲、亞洲、地中海地區，瘧原蟲進入鐮形的血球，會容易導致血球破裂，使瘧原蟲無法繁殖，變異的血紅也不容易消化，因此對瘧疾有保護力，使得過去瘧疾流行地區有許多鐮狀紅血球基因流傳。

然而如今人類已經有相當多對付瘧疾的辦法，鐮狀紅血球基因就百害而無一利，要解決問題的根源，還是要從基因著手，也因此鐮狀紅血球疾病一直是基因療法研究的目標之一。本月美國食品藥物管理局（FDA）核准兩種新鐮狀紅血球疾病的基因療法 Casgevy、Lyfgenia 用於 12 歲以上病人。

Casgevy 由頂點製藥（Vertex Pharmaceuticals）與 CRISPR 醫療共同開發。CRISPR 技術曾於 2020 年讓兩位研究者得到諾貝爾化學獎。

CRISPR 本是大腸桿菌基因之一，最早 1987 年日本科學家發現大腸桿菌會有一小段基因以等長間隔不斷重複，後來發現這是細菌的抗病毒機制，細菌有種基因剪刀，可從來犯病毒剪一段基因收起來，下次可以此辨認來犯病毒，摧毀病毒基因。找到這種基因剪刀後，人類也可編輯其他生物包括人類基因，就促成 CRISPR / Cas9 基因編輯誕生。

Casgevy 即奠基於 CRISPR 基因編輯技術的基因療法，如今獲核准，成為美國第一個應用 CRISPR 基因編輯技術的基因療法，療法是在體外編輯基因製作幹細胞，植回人體後，重新啟動紅血球細胞的 BCL11A 基因，產生原本患者缺少的血紅蛋白 A，因而改善鐮形血球的問題。

Lyfgenia 則為青鳥生醫（bluebird bio）研發，利用減毒的慢病毒（Lentiviral）當成基因載體，把基因插入人體細胞。慢病毒是種反轉錄病毒，正常生物細胞從 DNA 抄錄出 RNA 稱為轉錄，以利進一步轉譯為蛋白質，去執行各種生理功能，顧名思義，反轉錄就是病毒從 RNA 反轉抄為 DNA，反轉錄病毒反轉錄為 DNA 後，會插入被感染細胞的 DNA，被感染細胞分裂時，也一起複製到分裂細胞，並利用細胞本來的轉錄轉譯功能，從插入的DNA不斷執行程序，製造出一批批新病毒。

反轉錄病毒這個插入 DNA 的功能，就提供了當成基因療法的工具，慢病毒基因載體技術，就是用想要插入的基因嵌合至慢病毒，當然慢病毒也要經基因改造降低毒性，之後就可用慢病毒為工具，感染細胞後把想要插入基因，插入患者體細胞。

美國就有 10 萬名鐮形血球疾病患者，多數都是非洲裔，因非洲瘧疾肆虐，撒哈拉以南非裔帶鐮形血球基因的比例較高。

（Source：NIH）

基因療法可望改善甚至根治患者，不過費用可不便宜，Casgevy 要價 220 萬美元，Lyfgenia 則要價 310 萬美元。Lyfgenia 訂價較高，此外，FDA 通過時有加上警語，根據臨床試驗結果，Lyfgenia 有可能提高急性骨髓性白血病的發生機率，因此市場認為與 Casgevy 競爭將相對不利，這使得青鳥生醫獲核准後股價反而跌了 4 成。

至於基因療法會不會有長期副作用？只有時間才能顯現答案。兩家公司都計劃進行 15 年的長期追蹤研究確保療法的長期安全性，且 FDA 表示，使用療法的患者終身都會檢查是否容易產生癌症。若經過數十年發現基因療法確實安全，同時成本也下降，那麼或許人類即將來到擺脫遺傳性疾病的年代。