國際大藥廠積極研發第四代肺癌標靶藥物

作者 | 發布日期 2017 年 01 月 22 日 12:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

接受肺癌標靶藥物治療的癌友們加油,大藥廠已投入第四代的肺癌標靶新藥的研發!台灣每年約有 1 萬名新增的肺癌患者,其中有約八成是腫瘤已經轉移的晚期病患,不適合進行手術治療,傳統上只能接受化學治療,平均只能存活一年。由於國內肺腺癌的病患,有接近一半是因為 EGFR 突變所致(註 1),自從第一代的 EGFR 標靶藥物上市後,晚期肺癌患者的治療有了突破性的進展,適合接受標靶藥物治療的患者,平均存活期延長為 2 年。然而多數患者終究會產生抗藥性,病情再度變得無法控制。最新的進展,藥廠已經投入第四代 EGFR 標靶藥物的研發工作,相信很快就可以克服前三代標靶藥物的抗藥性,進一步延長病患的生命!



第一代與第二代的 EGFR 標靶藥物可以對付 L858R 與 Exon19 缺失這兩種 EGFR 的突變,而產生抗藥性的病人中約有一半是因為 EGFR T790M 突變造成的,可以改用第三代的標靶藥物治療,再繼續延長末期肺腺癌病人的壽命。然而第三代藥物平均只能控制住病情約 9 個月,之後腫瘤又會產生新的抗藥性。

由哈佛醫學院(Harvard Medical School)與阿斯特捷利康(AstraZeneca)公司所合組的研究團隊,於第三代的 EGFR 標靶藥物的臨床試驗的階段,就已經積極收集產生抗藥性病患的血液檢體,試圖以新一代的基因檢測技術,從中尋找新的抗藥性基因突變的蛛絲馬跡,並於 2015 年將研究成果刊登在自然醫學《Nature Medicine》期刊上。他們發現,有一部分的第三代標靶藥物抗藥性,是因為 EGFR 產生了新的突變 C797S 所造成的。而 2016 年 6 月,丹娜─法博癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)與諾華(Novartis)公司合組的研發團隊則率先在自然(Nature)期刊報導,他們已經開發出足以對抗 C797S 突變的新化合物!

諾華公司當初發展此藥,是以對付 T790M 突變為目的。他們共測試了 250 萬種不同的化合物,先從中篩選出可以有效抑制 T790M 突變的 EGFR 的磷酸激酶活性藥物。他們也確認此藥物不會抑制正常的 EGFR,以確保此藥物只會攻擊癌細胞,而不會影響正常細胞的功能。得到此先導藥物(lead drug)後,研發團隊運用蛋白結構與藥物化學合成的知識進一步改良此先導藥物,進而得到了一個效果更好的藥物 EAI045(EGFR Allosteric Inhibitor)。在試管中,只要很低濃度的 EAI045(3nM),就能抑制 T790M 突變的 EGFR 活性。

然而當研究團隊以 EGFR L88R/T790M 突變的細胞株測試 EAI045 的毒殺能力時,卻發現此藥物單獨作用並無法有效的抑制癌細胞的生長。不過後續他們發現,如果 EAI045 與 Cetuximab(註 2)共同作用時,就能有效的抑制上述細胞的生長了。值得注意的是,如果 EGFR 同時帶有 Exon19 缺失時,此藥物組合仍然無效。

令人振奮的是,當他們於小鼠實驗測試 EAI045 與 Cetuximab 的組合對於同時具有 L858R / T790M / C797S EGFR 突變的腫瘤生長時,也可以有效的抑制腫瘤生長。此實驗結果顯示,EAI045 與 Cetuximab 並用有機會發展成為一種克服第三代 EGFR 標靶藥物抗藥性(C797S)的新治療方法。參與本次研究的 EGFR 癌症生物學專家,哈佛醫學院的耶內(Pasi A. Jänne)教授說:「能夠發現一種新的對付 EGFR 突變的新藥物,對肺癌病患而言真是一個大好的消息。」肺癌病友們加油,積極地接受治療,也許不久的將來治癒癌症的治療方法就會被發現了。

註 1:表皮生長因子受體(EGFR),是細胞表面上的接受器蛋白,當受到「表皮生長因子」的刺激時,會啟動細胞內促進細胞生長的訊息傳遞而的加速細胞的增生。當 EGFR 突變後,不需要表皮生長因子的刺激就持續的活化細胞生長的訊息傳遞,這使得癌細胞得以無止境的生長。
註 2:Cetuximab 是一種會辨認 EGFR 的抗體藥物,主要用於治療某些大腸癌的病患。

(首圖來源:shutterstock) 

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