美國政府、企業利用次世代 DNA 定序,盼能發展早期篩檢癌症法

作者 | 發布日期 2017 年 03 月 10 日 13:17 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

30 多年來「癌症」始終高居國人十大死因之首。雖然近年來標靶藥物、免疫治療,已為部分癌症病患帶來戰勝癌症的新希望,但是癌症的「早期發現」仍是降低死亡率最有效的方法。例如衛福部自從民國 84 年起推動的子宮頸抹片檢查,已將子宮頸癌的發生率和死亡率有效降低了 5 成;定期糞便潛血檢查,也有助於早期發現大腸癌並降低其死亡率。然而數十年來,癌症整體的死亡率並未明顯下降。如果其他癌症也能發展出有效的早期篩檢方式,將能更大幅度降低癌症的死亡率。



癌症早期篩檢的困難

早期發現癌症的挑戰在於腫瘤很小,欲以影像或生化分析的方法偵測不易,而且容易產生誤判:若檢查結果是「偽陽性」(明明沒有癌症,檢查卻認為有癌症)會造成病人的恐慌;而「偽陰性」的檢查結果(有癌症卻未檢出),會導致該治療卻未治療,延誤癌症治療的黃金時期。因此要發展可靠又有效的癌症篩檢方法,亟需更靈敏、更精確的癌症篩檢平台。

循環腫瘤 DNA(Circulating Tumor DNA,ctDNA)

「DNA 突變」是癌細胞之所以表現出異常的生化特性、惡性生長的主要原因。當腫瘤內的癌細胞死亡時,其細胞核內的 DNA 會釋放出來進入人體血液循環,稱為「循環腫瘤 DNA」(ctDNA)。因此偵測血液中 DNA 突變的情形,也就是偵測血液中是否有 ctDNA,可以幫助判斷體內是否有癌化細胞存在,很有潛力發展為既精確又靈敏的癌症篩檢平台。現階段,晚期癌症病人的血液中的 ctDNA 已能輕易偵測出來,並且依照其中是否具特定基因突變以判斷病人能否接受特定標靶藥物治療。至於 ctDNA 與早期癌症的關係,則有待進一步的研究釐清。

運用次世代 DNA 定序,偵測 ctDNA 可行性

早期偵測 ctDNA 的一項主要挑戰是,正常細胞轉變為癌細胞的過程中通常累積大量的 DNA 突變,且不同器官組織的癌細胞 DNA 突變的種類大不相同,甚至同一器官的癌細胞在不同病人身上呈現的 DNA 突變也不盡相同。因此要以 ctDNA 為癌症早期篩檢的手段,僅偵測少數幾個基因的突變絕對不夠。此外癌症發生初期,血液中的 ctDNA 含量較少,反而是正常組織釋放至血液的 DNA 較多,因此 DNA 定序時一定要涵蓋足夠數量的 DNA 片段,才能在眾多正常 DNA 片段中「看見」突變的 DNA。欲達此目的,唯有「次世代 DNA 定序」才能辦到(註)。雖然目前此種 DNA 定序法費用仍高昂,並不適合普遍運用於早期癌症篩檢,但相信隨著電腦運算的技術不斷精進以及定序的價格持續下降,運用次世代定序於癌症早期篩檢的可行性也會愈來愈高。

早期偵測 ctDNA 實際臨床運用的挑戰

欲將次世代 DNA 定序實際運用於早期癌症篩檢,首先要決定那些 ctDNA 的突變足以代表某種特定癌症已在體內形成了。這需要至少數百名早期癌症患者的循環 DNA 樣品,經由次世代 DNA 定序分析其 ctDNA 突變的情形,還需要與另外數百名健康受試者的循環 DNA 定序結果兩相比對,才能進一步確認哪些突變是只發生在癌症病患身上。此外還要注意的是,隨著年齡增長,健康人體內的基因突變也會逐漸累積,因此在試驗階段還要設法區辨出哪些是無害的 DNA 突變,哪些才是真的與癌症形成有關的突變。

待找出能代表特定癌症的 ctDNA 突變組合後,尚需要進行隨機分配的臨床試驗,以驗證這些 ctDNA 突變組合確實能準確幫助篩檢出早期癌症。由於癌症每年發生率約 1~2%,且癌症從確診到病人死亡要經歷數年時間,所以預估此項試驗需要上萬名受試者,才能滿足統計學上的要求。

美國在基因體學的研究始終處於領先地位,2016 年歐巴馬總統的癌症登月計畫(Cancer Moonshot Initiative)中一項子計畫正是致力於蒐集血液中各種與癌症有關的 DNA 資訊。此外全球最大的次世代 DNA 定序公司 Illumina,已集結了來自比爾‧蓋茲(Bill Gates)、Google 等,超過 30 億元(約 1 億美元)的資金,成立了聖杯(GRAIL)公司 ,並已展開總數達 1 萬名受試者的臨床試驗,希望以次世代 DNA 定序平台為基礎,開始蒐集、分析早期癌症病人與健康受試者血液中循環 DNA 序列的資料,逐步朝向早期偵測 ctDNA,早期發現癌症的理想邁進。有一天,當這個理想真的實現了,癌症在人世間所造成的生離死別將會大大減少!

註:次世代 DNA 序列定序平台集合了精密的螢光訊號偵測技術、高速的電腦演算法、DNA 晶片技術,能同時針對上億條的 DNA 片段進行定序,效率是傳統定序法的數萬倍。因為此平台是針對每一條 DNA 片段的序列一一分析,所以偵測到 DNA 突變的效率較傳統 DNA 定序法更好。

(首圖來源:pixabay

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