類風濕性關節炎新藥 JAK 抑制劑 baricitinib 的美國藥證遭逢挫折,Incyte 股價重挫逾 11%

作者 | 發布日期 2017 年 04 月 26 日 7:30 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

Olumiant(Baricitinib)係為一款J AK1 / JAK2 抑制劑,最早由 Incyte 開發,並於 2009 年 12 月將全球開發與市場的權利授權給 Eli Lilly(保有美國市場共同行銷的權利),目標為開發用於發炎與自體免疫相關疾病,第一適應症鎖定中度到重度(moderately-to-severely)類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)。




Eli Lilly 於 2015 年第四季送交歐盟的新藥藥證申請,隔年 1 月 19 日送交 baricitinib 的美國新藥藥證申請。Baricitinib 的歐盟藥證已於 2017 年 2 月 13 日取得,然而同年 4 月 14 日收到美國 FDA 的 CRL(complete response letter)表示有安全方面的疑慮,要求再補充臨床試驗數據以及從新考量劑量,造成 Incyte 股價於隔週開盤日 4 月 17 日即重挫 11.7%。

TrendForce 生技產業研究副理劉適寧指出,Baricitinib 以四個樞紐性試驗(pivotal trail)的臨床數據為基礎送交新藥申請,包含 RA-BEGIN、RA-BEAM、RA-BEACON、RA-BUILD,分別對應的類風溼性關節炎目標族群為中度到重度且未曾接受治療者、有使用 methotrexate(簡稱 MTX)治療過者、使用 TNF-α 抑制劑治療效果不佳者、使用常規疾病修飾型抗風濕病藥物(conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs,cDMARDs)治療效果不佳者,主要臨床療效終點為 ACR20(病人腫脹及 28 個觸痛關節數有 20% 改善)(表一)。

 

表 1:Baricitinib 之臨床三期試驗。(Source:Clinical.gov, Genoves et al (2015), Taylor et al (2015), Dougados et al (2015), Incyte, Eli Lilly.)

效果方面,在 RE-BEAM 試驗中顯示出 baricitinib 療效優於 Humira(adalimumab);在 RA-BEACON 試驗中顯示出 baricitinib 對於 TNF-α 抑制劑治療效果不佳之病患的療效優於 cDMARDs 類藥物;在 RA-BUILD 試驗顯示出,baricitinib 對於使用 cDMARDs 治療效果不佳之病患的療效優於安慰劑(表二);在 RA-BUILD 試驗中,尚未揭露完整數據,Eli Lilly / Incyte 僅表示對未曾接受治療之患者,baricitinib 的療效不劣於 MTX,然而在另外的臨床指標 SDAI(simplified disease activity index)則有較佳的效果。

表 2:Baricitinib 臨床三期試驗之結果(Source:Genoves et al (2015), Taylor et al (2015), Dougados et al (2015))

註 1:*p≤0.05, **p≤0.01, ***p≤0.001 vs. placebo。
註 2:+p≤0.05, ++p≤0.01, +++p≤0.001 vs. adalimumab。
註 3:ACR20: American College of Rheumatology 20% Improvement,病人腫脹及 28 個觸痛關節數有 20% 改善。
註 4:ACR50: American College of Rheumatology 50% Improvement,病人腫脹及 28 個觸痛關節數有 50% 改善。
註 5:HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disability Index Score。

安全性部分,整體而言,造成嚴重感染比例低,其他如皮膚癌、結核桿菌感染、心血管事件在每個試驗僅約有 1~2 個案例,另外並無腸胃道的穿孔的事件發生。從已揭露的安全性資訊,並未有特別嚴重的副作用,但可能的疑慮可能包含以下幾點:

一、從歐盟評估報告可知 baricitinib 實驗組相較於對照組受試者有較高的血脂,有可能會抵銷其對類風溼性關節炎治療所降低心血管疾病的風險。其中,4mg 劑量的 baricitinib 在 24 週提高未曾接受治療病患之低密度脂蛋白(LDL)16mg/dL、TNF-α 抑制劑治療效果不佳病患之 LDL 達 20mg/dL,對 LDL 表現標準之病患約略升高 15~20%。

二、從 RA-BEAM 的試驗發現,baricitinib 實驗組對肌酸激酵素(CPK)的提高相較於對照組有統計顯著性,在 RA-BEACON 試驗亦有類似現象,由於 CPK 和心肌梗塞有關,目前對於 baricitinib 造成 CPK 提高的副作用與心肌梗塞的關聯性尚未知。

截至今日,Eli Lilly / Incyte 並未表明美國 FDA 對於 baricitinib 的疑慮之所在,因此與上述是否有關仍未知。

▲ 美國類風溼性關節炎藥品市場定位與 baricitinib。(Source:TrendFroce)

劉適寧進一步表示,目前在美國類風溼性關節炎藥品市場,以 MTX、hydroxychloroquine、Enbrel、Humira 佔大宗,均為中度與重度病患之一線用藥,在病患市佔比,合計超過 70%,而在銷售額市佔比則接近 70%。由於 baricitinib 從開發以來諸多臨床試驗數據顯示出優異的效果,包含其對 Humira(adalimumab)的直接比較試驗勝出,使其成為在類風溼性關節炎藥品市場備受矚目的新藥。然而,遭受此次 FDA 所發給予的 CRL,雖預期重新送件後仍有機會上市,然而此 CRL 的影響不僅在於上市時間的延後,勢必影響到 baricitinib 的市場潛力,如下所列:

  1. 從這些臨床試驗可以觀察出,Eli Lilly / Incyte 嘗試將 baricitinib 目標用於中度到重度類風濕性關節炎第一線用藥,早於其他生物性 DMARDs。然而,在歐盟藥證並非取得第一線用藥資格,在 CRL 後,美國 FDA 的藥證可能也難如願。
  2. 如其重新送件後如僅以較低劑量 2mg 獲證,基於療效有被削弱的疑慮,亦會影響其競爭力。
  3. 同為 JAK 抑制劑第一進入市場藥物(first-in-class)為 Pfizer 的 Xeljanz(tofacitinib),將可持續維繫同機制獨佔市場的局面。此外,其它的研發中同機制新藥 upadacitinib、peficiitinib、filgotinib,亦會因此次 baricitinib 延後上市,拉近兩者進入市場的時間而受益。
  4. Baricitinib 一旦上市,其療效和第一進入市場的 Xeljanz 差異不大且市場定位相同,Xeljanz 一天服用一次的劑型亦已進入市場,因此預期 baricitinib 的市佔將無法超越 Xeljanz。
  5. Humira 與 Enbrel 雖為第一線生物性 DMARDs 藥品,然而在後線藥品市場其仍保有市場較大市占,換言之仍會和 baricitinib 彼此競爭,現今 Humira 與 Enbrel(歐盟市場)之生物相似藥陸續進入市場,將對 baricitinib 形成更大壓力。

預期 Baricitinib 上市時間,將取決於 Eli Lilly / Incyte 與美國 FDA 討論的結果,要採用現有的試驗數據補足抑或是需要進行新的臨床試驗,快則 2017 年底 2018 年初,慢則 2020 年底上市。

(首圖來源:shutterstock)