男女有別!科學家發現特定生長激素受體基因變異會使男性較長壽

作者 | 發布日期 2017 年 07 月 05 日 14:19 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

近日發表於科學期刊《Science Advances》的一篇研究中,科學家發現一種男性常見的基因突變和壽命長短相關。雖然這項基因突變目前看來對女性幾乎沒有影響,但讓人類對於目前所知不多的壽命相關基因有更多的了解。研究與壽命有關基因也許能讓往後科學家以模仿這些基因作用的機制方式研發藥物,進而達到延長人類壽命的效果。然而,要達到這樣的目標仍需要時間與更多研究。



不難想像,近幾世紀來人類壽命大幅延長主要是環境與生活方式改變所造成,先天基因的影響並非主因。1875 年時德國人平均壽命不到 39 歲,但今日德國人平均壽命已超過 80 歲。壽命大幅增加的主因當然不是因為短短數百年間基因變異的演化效果,而是因為乾淨飲用水普及、現代醫療的進步等生活方式的改變,讓平均壽命得以延長。

這並不代表基因對於壽命延長來說無足輕重,基因仍會影響人類的壽命,只是程度較小。近年許多研究都顯示,同卵雙胞胎壽命比異卵雙胞胎來得相近,也有研究顯示近親之間的壽命相近度比遠親來得高。然而,在大規模的研究中科學家卻發現,人類 DNA 中只有很少數的基因和壽命有明顯關聯。美國埃爾伯特愛因斯坦醫學院遺傳學家 Nir Barzilai 就坦言,這樣的發現實在令人非常失望。

不過,當研究人員繼續從基礎生物學中所得到的線索往下探尋,就發現在許多物種中,動物體型的大小和壽命有關。Nir Barzilai 的同事,以色列海法大學(University of Haifa)遺傳學家 Gil Atzmon 表示,不管是在狗、果蠅或小鼠中,體型較小的通常可以活得比較久。

這樣的發現讓科學家轉移注意力開始研究會讓人類身體成長的分子,其中最重要的是一種由腦部產生並且隨著體內循環轉移的激素,也就是我們熟知的生長激素(growth hormone)。

生長激素在體內會和細胞表面的生長激素受體(receptor)結合,產生訊號促使細胞成長。除此之外,細胞本身也會產生稱為「生長因子」(growth factors)為訊號。

全世界大約有四分之一的人生長激素受體基因帶有突變,也就是有部分的基因缺失(deletion)。這些出現缺失的基因依舊可以產生具功能的生長激素受體,只是形態上有些微不同。一項在 2000 年左右進行的研究就提出,這些基因變異可能導致帶有基因變異的兒童身高較矮。綜合先前研究中所發現身高與壽命之間微妙的關係,Atzmon 博士與研究團隊開始思考,這個可能讓人變得比較矮的基因變異是不是也同時影響了人的壽命長短?

研究團隊以先前 Barzilai 博士研究的對象,總共 567 名超過 60 歲的阿什肯納茲猶太(Ashkenazi Jews)老人與他們的兒女生長激素受體基因進行定序。結果在 12% 超過 100 歲的男性生長激素受體基因中找到突變,比超過 70 歲的男性生長激素受體基因出現突變的機率高了 3 倍;但在女性受測者中,這樣的現象在各個年齡層組別中比例相差不大。

研究團隊再進一步檢測幾組分別來自美國、法國、門諾派社區長壽老人的基因,將受測人數提升至 814 位。在這 3 組長壽老人的組別中,都發現了相同的現象。也就是說,男性的生長激素受體基因突變和壽命的增長相關。

壽命與身高的關聯複雜

美國斯克里普斯轉譯科學研究所(Scripps Translational Science Institute)基因資訊學主任 Ali Torkamani 認為這些研究成果頗具說服力。並未參與此項研究的 Torkamani 博士也表示,這是第一次科學家確認了生長激素受體與壽命的關聯。

荷蘭萊登大學(Leiden University)醫學中心遺傳學家 P. Eline Slagboom 也認為其中一定有些故事,但她對於這些研究結果態度稍微保留,認為這項研究的樣本數較少,且只有男性展現出該現象。這也表示仍有許多問題留給後續的研究者繼續探索。

早在 2008 年時,Barzilai 與研究團隊就發現了另一個和成長相關的基因突變和壽命延長相關,而且這一個基因突變只對女性有影響。當時的成果和近期的這項研究結合,顯示出壽命延長在不同性別中或許是分別由不同基因路徑調控。但到目前為止,科學家還不了解其中分別是那些機制,這個問題牽涉範圍太大了。

除此之外,目前研究成果也顯示,壽命與身高的關聯遠比科學家目前所觸及的還要複雜許多。照目前的研究假設的話,帶有基因突變而較長壽的男性身高應該也要比較矮,然而,事實卻和假設背道而馳,帶有該基因突變的男性身高似乎還高了約 1 英吋。

對此,研究團隊推測該基因突變會在男性體內引發原本刺激成長的訊號路徑中一連串下游變化,使細胞對低濃度生長激素變得比較不敏感;然而當生長激素快速提升,細胞接收到這些訊號後,反而是帶有該突變的男性比不帶有該突變的男性體內細胞分裂得更快速。也就是說,這些帶有突變的生長激素受體會將這些訊號放大。

帶有該突變的生長激素受體特性會使得男孩們在青少年時期成長迅速,因為那時他們體內生長激素正盛;但到成年時生長激素下降,他們細胞分裂速度變慢,細胞內可能就不再自行製造刺激生長的分子。

許多研究都已經表示過多的生長激素訊號會加速老化的過程,其中一種解釋是細胞內資源需要同時分配給生長與修復作用,生長旺盛的同時會排擠修復資源,因而造成老化加速。生長激素受體帶有突變的男性體內可能因為有較多資源分配到修復作用上,因此減緩老化速度。

近年來醫生會以生長激素來增強患者的體力並讓他們維持年輕活力,而現在 Barzilai 博士也從研究結果中發現,維持體內低濃度的生長激素可能真的是有效的長壽策略。

研究團隊目前希望能夠以降低老人生長激素濃度,藉此模擬這項基因突變所造成的效果。目前已經在動物實驗中以糖尿病藥物每福敏(metformin)得到不錯的成果。對此,Barzilai 博士表示,這些研究成果或許不久後就能在現實中應用。

(首圖來源:Flickr/Braids123 CC BY 2.0) 

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