人體內基因編輯首例誕生,基因編輯技術正在創造歷史

作者 | 發布日期 2017 年 11 月 22 日 11:42 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

繼今年 8 月美國科學家於《Nature》期刊發表成功運用基因編輯(gene editing)修改人類胚胎,近日基因編輯技術又一躍進,美國研究團隊首次嘗試在人體內編輯人體基因,期望永久修正病患 DNA 組成,進而治療疾病,這項研究同時將為黏多醣症等先天代謝性疾病帶來治療的新希望。



44 歲男子布萊恩‧麥德司(Brian Madeux)於 11 月 13 日,在美國加州奧克蘭醫院(Oakland hospital)接受首次人體內基因編輯人體試驗,他接受靜脈注射數以億計的矯正基因及一項能精準切割 DNA 的基因編輯工具。

麥德司罹患了一項名為韓特氏症(Hunter Syndrome,黏多醣症第二型)的代謝性疾病,目前全世界有這項代謝疾病的人不超過 1 萬人,其中一個原因是大多數病患於年少時病故,像麥德司一樣狀況的韓特氏症病患,他們缺少一項能分解特定碳水化合物的酵素,而這些無法分解的物質堆積在細胞裡,漸漸造成身體各處的破壞。

病患會經常經歷感冒及耳部感染、面部扭曲、聽力減退、心臟問題、呼吸障礙、皮膚及眼部問題、骨骼及關節變形僵硬、腸道問題等,腦部及思考也都會受影響。

「許多病患都需要坐輪椅……他們從出生那刻開始,終其一生都要仰賴父母照顧。」遺傳學專家 Chester Whitley 醫師說,目前他正計劃為這項研究招募受試病患。

目前的治療方式為每週靜脈注射缺乏的酵素,這能幫助病患舒緩一些症狀,然而平均一年花費 10 萬到 40 萬美元,且這項療程無法預防腦部傷害。

身為這項罕見疾病病患之一的麥德司,一共經歷過 26 次手術,原因從疝氣、拇囊炎、骨柱疼痛,到耳部、眼部及膀胱問題等。「似乎我的人生每兩年就有一次手術發生。」他表示,去年差點死於支氣管炎及肺炎的他說,「我差點就溺死在過量分泌的肺裡」。

不過,麥德司的生命出現了轉機。多年前他就積極參與基因編輯相關的研究,15 年前,他在奧克蘭 UCSF Benioff Children’s Hospital 參與一項基因編輯試驗時認識了未婚妻 Marcie Humphrey,她也是一名護士。「我很榮幸成為第一位接受這項嘗試的受試者。」麥德司如此表示,「我願意承擔試驗的風險,希望這能幫助到我以及其他人。」

▲ 11 月 6 日接受手術前的麥德司與未婚妻於奧克蘭醫院。(Source:達志影像)

過去幾年有不少基因編輯研究,科學家透過在實驗室修改人體基因,然後再將修改好的基因放回病患體內,也有許多基因治療未涉及 DNA 編輯。

「隨機引進大量 DNA 至體內,有時候有效,有時候什麼事都不會發生,而有時候造成傷害。」史丹佛大學(Stanford University)的生物倫理學家 Hank Greely 說。有些基因治療提供病患新基因,卻無法控制在何處插入 DNA,這樣的結果可能導致新問題如癌症發生。「這項基因編輯技術的優勢就在於它能把基因放到你想放的位置。」一旦這項試驗成功,將能為基因治療(gene therapy)開啓一扇大門。

「我們所做的就是切開你的 DNA,植入一段基因,然後把它縫合關上,外觀根本看不出來。」Sandy Macrae 說。她是此次進行試驗的公司 Sangamo Therapeutics 總經理,這間位於加州的公司正針對兩項代謝疾病及血友病測試,「它將會成為你身體的一部分,並永遠留在體內。」

也就是說,這過程不可逆,一旦編輯錯誤,也無法將基因移除。

「這真的是和自然力量玩遊戲。」目前對這項科技的風險還未完全了解,但這樣的研究還是有進行的必要,因為這些都是無法治癒的疾病,美國聖地牙哥研究機構(Scripps Translational Science Institute)的 Eric Topol 博士說。

身為核准此項試驗的國家衛生研究院(National Institutes of Health)評審委員之一的 Howard Kaufman 博士表示,應有的防護措施已就定位,以確保受試者安全,「目前沒有任何證據顯示它的危險性。」且動物試驗的結果相當令人振奮,他表示基因編輯技術的前瞻性好到無法忽視,因此「現在不是應該害怕的時候」。

這項初始試驗將收納 30 名成年病患以進行安全性評估,但最終目標是早期治療孩童,讓他們及早免於受到這項疾病帶來的傷害。基因編輯技術或許無法改變過去疾病對病患造成的傷害,但希望能讓病患不用再依賴每週的酵素治療。

關於這項基因編輯技術

CRISPR 是近年備受注目一項基因編輯工具,但這項研究所用的是一項不同的工具,稱為鋅指核酸酶(zinc finger nucleases),它們就像分子級的剪刀,能找到並切斷特定位置的 DNA。

這項治療由 3 個組件組成:新的基因及兩個鋅指蛋白,各組件的 DNA 相關指引都放在一個已轉化為不致病的病毒載體,目的在運送這些組件到細胞內,同時,數以億計的複製基因也經由靜脈注射至體內。

所有組件抵達肝臟後,細胞會依據這些指引來製造鋅手指,並準備基因校正。這些手指用來切開 DNA,然後新的基因隨之插入,接著新的基因就會指示細胞開始製造病患缺乏的這項酵素。

只要有 1% 的肝細胞校正過來,就能成功治療這個疾病了,麥德司的主治醫師,同時也是這項試驗的主持人,Paul Harmatz 醫師這麼說。

「這項科技作用會如何?我們也還在學習。」但安全性測試結果十分良好,Carl June 醫師說。這位賓州大學學者也正在進行基因治療相關研究,但他並未參與此項試驗。

基因治療的風險為何?

基因治療的安全性在早期研究受到很大的質疑。其中一項就是當作病毒的載體可能會觸發免疫系統攻擊,1999 年 18 歲的 Jesse Gelsinger 就此死於基因治療試驗。但新研究所用病毒不同,也證實比其他試驗所用的安全許多。

另一個疑慮是植入新的基因會不會出乎意料的影響到其他基因。幾年前曾經發生過,科學家利用基因治療「泡泡男孩」這樣的免疫疾病。許多病患因此發展出白血病(leukemia),因為新基因植入原始 DNA 的位置意外活化了癌症基因。

最後一項擔憂就是這些病毒是否會進入身體其他地方?如心臟或卵子及精子而影響後代。醫生說這項內建的基因保全將會確保這項編輯工程只在肝臟進行,就像一顆種子,只會在特定狀況下發芽。

同時這項試驗也並未涉及另一項較具爭議性的基因編輯工程,也就是胚胎時期就接受基因編輯治療以在出生前避免疾病發生,而像這樣的改變會代代相傳下去。

這項試驗還有個小轉折,麥德司原定再早些時候就要接受治療。然而他和未婚妻從亞利桑納起飛的航班被取消了,一直要等到星期一才有航班。終於他們搭乘上飛往加州的班機,再從 Monterey 機場乘車奔波了 160 公里才抵達奧克蘭。

11 月 6 日麥德司接受了長達 3 個小時的輸液,身旁圍繞全身做好防護措施裝備的 6 位醫師及護理人員,以避免麥德司受細菌感染,麥德司的主治醫師 Harmatz 一整晚都留在醫院以確保麥德司的安全。

「我現在既緊張又期待」,麥德司一邊準備出院一邊說,「我這輩子都在等待,像這樣能治好我疾病的機會。」此項試驗預計一個月後能看到初步結果,完整的測試評估會在 3 個月後進行。讓我們一同引頸期待成果。

(首圖來源:shutterstock)

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