國人肺腺癌病患有近一半 EGFR 基因檢測為陽性反應，適合以 EGFR 標靶藥物治療。口腔癌病患 EGFR 則鮮少發生對標靶藥物敏感的突變，但是臨床經驗卻發現有少部分基因檢測為陰性的病患以 EGFR 標靶藥物治療仍然非常有效，但是確切原因卻不清楚。最近新加坡的科學家找出了可能原因，將提供治療口腔癌病患時用藥選擇的參考依據。
口腔癌是我國癌症死因的第五位（男性癌症死因第四位），近年來口腔癌發生仍呈現成長趨勢，這和其他癌症多半為下降狀態相較時格外突兀。此外，口腔癌的死亡年齡集中在 50 多歲，明顯低於多數癌症。由於口腔癌病患日益增加，發生的年齡又有下降趨勢，因此亟需醫療、衛生部門更加關注。
口腔癌病患癌細胞多半會表現高量的 EGFR，且通常表現量愈高的病人病情會愈嚴重，因此以 EGFR 抑制藥物治療病患曾被期待能有效幫助對抗口腔癌。美國 FDA 早已核准使用 EGFR 標靶藥物（Gefitinib 艾瑞莎，Erlotinib 得舒緩）於治療復發及轉移的口腔癌病患，然而由於口腔癌病患 EGFR 鮮少發生於肺癌病患常見的標靶藥物敏感性突變，因此醫師很難預測哪些病患使用標靶藥物比較有效。最近新加坡國家癌症中心（National Cancer Centre Singapore）的科學家抽絲剝繭，找出能預測口腔癌病患使用 EGFR 標靶藥物治療會較有效的「生物標記」，該研究已於近期（2017 年 10 月）刊登在頂尖醫學研究期刊《自然醫學》（Nature Medicine）。
研究團隊於先前的臨床試驗發現，有兩位末期的口腔癌病患給予 EGFR 標靶藥物後治療效果非常好，沒有意外地他們癌細胞 EGFR 基因檢測呈陰性反應。他們決定進一步找出其他尚未發現的生物標記以預測病患對 EGFR 標靶藥物的反應。當研究人員更詳細檢視這兩位病患癌細胞 EGFR DNA 序列時發現，他們都有一個 G 變成 A 的突變，但此突變並不會改變 EGFR 的氨基酸序列。也就是說 EGFR 蛋白並沒有因此突變發生任何變化，但 EGFR 標靶藥物卻對其發生作用。面對此匪夷所思的發現，研究團隊決定接受挑戰，找出隱藏背後的祕密。
進一步深入探討前，研究團隊蒐集了更多口腔癌病患的腫瘤組織，一方面檢驗他們 EGFR 的 DNA 序列，同時也將腫瘤組織培養為細胞株，並測試對 EGFR 標靶藥物的反應。結果確認了當此鹼基對發生 G/A 突變時，標靶藥物能有效抑制癌細胞生長。
當比對此突變點於染色體上的基因相對位置時，研究團隊發現除了位在 EGFR 基因區域內，也同時位於一「長鏈非編碼 RNA」（long non-coding RNA，EGFR-AS1）基因內。進一步實驗顯示，G/A 突變細胞內的 EGFR-AS1 穩定性會下降，使其於細胞內的表現量大幅減少至趨近零。後續實驗更證明 EGFR-AS1 是影響標靶藥物療效的關鍵，因為若以 RNAi 技術將未發生 G/A 突變的癌細胞內 EGFR-AS1 表現壓低，此時標靶藥物即能較有效地抑制癌細胞生長；反之在發生 G/A 突變的癌細胞大量表現 EGFR-AS1 時，標靶藥物抑制其生長的能力會降低。
本次研究發現，除了先前已知的 EGFR 突變可預測病患是否能受惠於 EGFR 標靶藥物，G/A 突變及 EGFR-AS1 表現高低，也有潛力開發為另一種預測 EGFR 標靶藥物療效的生物標記。甚至只要能成功抑制癌細胞內 EGFR-AS1 的表現，連原本標靶藥物無效的病患也能以此藥物治療了！
註：DNA 經「轉錄」後會產生 RNA，有些 RNA 經「轉譯」可產生蛋白質稱作「信使 RNA」（mRNA），有些 RNA 很長又不能被轉譯稱作長鏈非編碼 RNA（lncRNA）。
（首圖來源：shutterstock）
