EGFR 標靶藥物對某些基因檢測陰性患者仍有效,新加坡科學家提出可能原因

作者 | 發布日期 2018 年 01 月 27 日 0:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

國人肺腺癌病患有近一半 EGFR 基因檢測為陽性反應,適合以 EGFR 標靶藥物治療。口腔癌病患 EGFR 則鮮少發生對標靶藥物敏感的突變,但是臨床經驗卻發現有少部分基因檢測為陰性的病患以 EGFR 標靶藥物治療仍然非常有效,但是確切原因卻不清楚。最近新加坡的科學家找出了可能原因,將提供治療口腔癌病患時用藥選擇的參考依據。



口腔癌是我國癌症死因的第五位(男性癌症死因第四位),近年來口腔癌發生仍呈現成長趨勢,這和其他癌症多半為下降狀態相較時格外突兀。此外,口腔癌的死亡年齡集中在 50 多歲,明顯低於多數癌症。由於口腔癌病患日益增加,發生的年齡又有下降趨勢,因此亟需醫療、衛生部門更加關注。

口腔癌病患癌細胞多半會表現高量的 EGFR,且通常表現量愈高的病人病情會愈嚴重,因此以 EGFR 抑制藥物治療病患曾被期待能有效幫助對抗口腔癌。美國 FDA 早已核准使用 EGFR 標靶藥物(Gefitinib 艾瑞莎,Erlotinib 得舒緩)於治療復發及轉移的口腔癌病患,然而由於口腔癌病患 EGFR 鮮少發生於肺癌病患常見的標靶藥物敏感性突變,因此醫師很難預測哪些病患使用標靶藥物比較有效。最近新加坡國家癌症中心(National Cancer Centre Singapore)的科學家抽絲剝繭,找出能預測口腔癌病患使用 EGFR 標靶藥物治療會較有效的「生物標記」,該研究已於近期(2017 年 10 月)刊登在頂尖醫學研究期刊《自然醫學》(Nature Medicine)。

研究團隊於先前的臨床試驗發現,有兩位末期的口腔癌病患給予 EGFR 標靶藥物後治療效果非常好,沒有意外地他們癌細胞 EGFR 基因檢測呈陰性反應。他們決定進一步找出其他尚未發現的生物標記以預測病患對 EGFR 標靶藥物的反應。當研究人員更詳細檢視這兩位病患癌細胞 EGFR DNA 序列時發現,他們都有一個 G 變成 A 的突變,但此突變並不會改變 EGFR 的氨基酸序列。也就是說 EGFR 蛋白並沒有因此突變發生任何變化,但 EGFR 標靶藥物卻對其發生作用。面對此匪夷所思的發現,研究團隊決定接受挑戰,找出隱藏背後的祕密。

進一步深入探討前,研究團隊蒐集了更多口腔癌病患的腫瘤組織,一方面檢驗他們 EGFR 的 DNA 序列,同時也將腫瘤組織培養為細胞株,並測試對 EGFR 標靶藥物的反應。結果確認了當此鹼基對發生 G/A 突變時,標靶藥物能有效抑制癌細胞生長。

當比對此突變點於染色體上的基因相對位置時,研究團隊發現除了位在 EGFR 基因區域內,也同時位於一「長鏈非編碼 RNA」(long non-coding RNA,EGFR-AS1)基因內。進一步實驗顯示,G/A 突變細胞內的 EGFR-AS1 穩定性會下降,使其於細胞內的表現量大幅減少至趨近零。後續實驗更證明 EGFR-AS1 是影響標靶藥物療效的關鍵,因為若以 RNAi 技術將未發生 G/A 突變的癌細胞內 EGFR-AS1 表現壓低,此時標靶藥物即能較有效地抑制癌細胞生長;反之在發生 G/A 突變的癌細胞大量表現 EGFR-AS1 時,標靶藥物抑制其生長的能力會降低。

本次研究發現,除了先前已知的 EGFR 突變可預測病患是否能受惠於 EGFR 標靶藥物,G/A 突變及 EGFR-AS1 表現高低,也有潛力開發為另一種預測 EGFR 標靶藥物療效的生物標記。甚至只要能成功抑制癌細胞內 EGFR-AS1 的表現,連原本標靶藥物無效的病患也能以此藥物治療了!

註:DNA 經「轉錄」後會產生 RNA,有些 RNA 經「轉譯」可產生蛋白質稱作「信使 RNA」(mRNA),有些 RNA 很長又不能被轉譯稱作長鏈非編碼 RNA(lncRNA)。

(首圖來源:shutterstock)

延伸閱讀: