癌症免疫檢查點抑制劑的發展雖然已帶動癌症治療的典範轉移，特別是 PD-1 / PD-L1 抑制劑，但其反應率仍差強人意，如何提高反應率是癌症免疫療法下一個發展的重點之一，其中之一就是寄望在 IDO-1 抑制劑，又以 Incyte 的 epacadostat 最受矚目。
IDO-1（indoleamine 2,3 dioxygenase）為一種酵素，可將 tryptophan 轉換為 kynurenine，會降低殺手 T 細胞的活性以及增加調節型 T 細胞的量，IDO-1 會存在腫瘤的微環境之中，協助癌細胞逃過免疫系統的攻擊。因此，IDO-1 抑制劑與 PD-1 / PD-L1 抑制劑組合療法也被認為有機會可藉由彼此互補的作用機制，強化癌症治療的效果。
IDO-1 抑制劑曾被寄望有機會成為 PD-1 / PD-L1 抑制劑之後下一棒癌症免疫療法的新星，已有 3 款新藥在多個適應症的開發到臨床三期階段，包含 BMS-986205、epacadostat、indoximod，然而一直以來，其實該類藥物的臨床效果表現並不一致，已為 IDO-1 抑制劑在發展癌症治療所面臨的挫敗埋下伏筆。例如 NewLink 的 navoximod，其和 Roche 的 Tecentriq 組合療法對晚期實體腫瘤的試驗，整體反應率（ORR）僅 10%，相比較單獨 Tecentriq 療法之對照組，並無有意義的區別。Pfizer 與 iTeos Therapeutics 合作的 EOS200271 亦遭逢挫折，在對腦癌的臨床一期試驗（NCT02764151)）結果並未發現有療效傾向的證據，使得 Pfizer 結束與 iTeos Therapeutics 在 EOS200271 開發的合作案。
IDO-1 抑制劑的發展重大挫折，則是發生在 epacadostat 和 Keytruda 組合療法的臨床三期試驗 ECHO-301/KEYNOTE-252（NCT02752074）。該試驗目標病患為不可切除或移轉性黑色素瘤，在 2018 年 4 月 6 日公布該試驗的初步結果，epacadostat 合併 Keytruda 的組別相較於 Keytruda 單一療法在主要臨床終點 PFS 上無顯著差異，而另一個共同主要臨床終點 OS 亦被預期不會達到統計顯著性。此外，該試驗的風險比值（hazard ratio，HR）超過 1.00，這顯示在統計上 epacadostat 並未展現出效果，而且在次群分析中（subgroup analysis）也未看到有正面的跡象。另外，在同月份又公布另一個臨床一 / 二期試驗 ECHO-203（NCT02318277）的結果，其中 epacadostat 和 Imfinzi 組合療法針對胰臟癌的病患，無療效反應，基於此，該試驗的二期部分將不會展開。
ECHO-301 / KEYNOTE-252 試驗，是第一個 IDO-1 抑制劑和其他癌症免疫檢查點抑制劑組合療法的三期試驗，該試驗的失敗不僅否決了其臨床二期試驗 ECHO-202 的成果，也幾乎為 IDO-1 抑制劑的未來敲下喪鐘，有多個藥廠終止其 IDO-1 抑制劑產品的臨床試驗或不再招募受測者。
Incyte 宣布除了 ECHO-301 / KEYNOTE-252 之外，再中止其另外 4 個 epacadostat 與 Keytruda 組合療法的臨床試驗、2 個 epacadostat 與 Opdivo 組合療法的臨床試驗，而 epacadostat 和 AstraZeneca 的 Imfinzi 組合療法的試驗亦將不會啟動。BMS 不久之後也宣布終止了其 BMS-986205 的 3 個臨床三期的試驗。此外基於試驗設計類似，NewLink 亦終止了 indoximod 和 Keytruda 或 Opdivo 組合療法的試驗。
近期被中止或撤銷的 IDO-1 抑制劑之臨床試驗
（Source：TrendForce 整理）
TrendForce 生技產業研究副理劉適寧指出，現今絕大多數的 IDO-1 抑制劑臨床三期試驗都被中止或撤銷，IDO-1 抑制劑的前景一夕翻轉，縱然尚存有一些早期階段的試驗還在進行，但幾乎各家對 IDO-1 抑制劑的臨床發展策略都在重新檢討。
劉適寧進一步指出，在 IDO-1 抑制劑事件可以看到，首先過於樂觀看待僅有 single-arm 之臨床二期試驗所展現出與歷史資料相比的效果差異，其風險是大的；其次為 First-to-Market 雖是各個新藥開發藥廠所追逐的，在競爭激烈的癌症免疫療法領域更是如此，驅動新藥往下一階段開發是依據充份的科學與臨床證據還是速度是一切的考量，值得思考。
目前科學上對於 IDO-1 這個標的之了解尚有限，例如其作用機制和 PD-1 / PD-L1 之間的關係、是否有好的生物標記以監測治療反應或預後判斷等。雖然不同癌症會有不同的免疫特性，也許 IDO-1 抑制劑在不同癌症可能會有不同的表現，目前有待各間大藥廠從這些已進行的臨床試驗中挖掘數據，看能否發現失敗的原因以及可能的新發展方向。
（首圖來源：shutterstock）
