細胞修復 DNA 損傷的能力會影響癌症的產生及惡化

作者 | 發布日期 2018 年 07 月 15 日 12:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

人類生命得以代代相傳,體內的細胞能展現各式各樣的功能(註),此兩者的關鍵因素都是細胞核內的遺傳物質 DNA。這些 DNA 儲存了大部分遺傳資訊,生命繁殖時這些資訊必須複製一份傳給下一代,而 DNA 也記錄了表現各種生命現象的重要遺傳密碼,如各式各樣的酵素、蛋白質及核醣核酸(RNA)等皆透過轉錄、轉譯這些密碼產生。



想像一下,當儲存資料的硬碟或隨身碟因為外力傷害而無法正常運做時,對生活工作會造成多大的不便,同樣道理,受損 DNA 若未能及時修復,對細胞也會產生不小的影響。然而細胞內的 DNA 無時無刻都可能受到傷害,造成損傷的來源可能是細胞內自發生成的自由基攻擊,或外在環境的紫外線、電磁波、放射線或致癌物質等。

DNA 的構造有如兩條串珠,彼此互相纏繞形成雙螺旋(double helix)結構,每個珠子代表 DNA 的基本單元,稱為核苷酸,每個核苷酸由鹼基、去氧核糖及磷酸三部分組成。核苷酸的鹼基主要有 4 種:腺膘呤(adenin)、胸腺嘧啶(thymine)、胞嘧啶(cytosine)、鳥糞膘呤(guanine),代號分別為 A、T、C、G。

不同種類的 DNA 傷害來源會引起不同類型的 DNA 傷害。紫外線照射 DNA 後,會使 DNA 的不同鹼基之間產生異常鍵結物。而高能的輻射線、放射線照射則會使 DNA 產生單股甚至雙股斷裂。無論何種形式的傷害,都會影響細胞的正常功能,因此面對外界各式各樣對 DNA 的傷害,細胞早已發展出修復不同傷害的機制。

其中「核酸切割修補」(nucleotide excision repair,簡稱 NER)系統,能夠修復 UV 造成的傷害。NER 是由一系列修復 DNA 蛋白質參與的機制,當傷害發生時修復蛋白會前去標定出傷害的位置,再經由切除、填補、黏合等酵素作用等步驟完成修復。

雙股斷裂是極為嚴重的 DNA 傷害,若無法有效修復會造成細胞死亡。細胞中修復雙股斷裂的是「同源重組」(Homologous Recombination)修復系統, 著名的 BRCA1 和 BRCA2 腫瘤抑制基因表現出的蛋白即是此系統的重要修復蛋白。同源重組系統修復 DNA 雙股斷裂時,RAD51 修復酵素必需先和受損 DNA 處的單股 DNA 結合,並找尋同源的雙股 DNA 為複製的模版,進行 DNA 互換並補回缺失的 DNA。而 RAD51 生化反應過程中,BRCA1 和 BRCA2 蛋白能協助 RAD51 與 DNA 相結合及催化修復反應。

正常狀況下,少數 DNA 損傷往往都能被正確修復,但當細胞 DNA 長期受外界傷害,再加上身體過於勞累細胞修復能力下降時,DNA 修補的完善程度就會下降,導致 DNA 發生突變。若 DNA 突變的位置落於較不重要的區域,細胞仍能維持相對正常的狀態,但若突變的位置剛好在重要的基因(如致癌基因、腫瘤抑制基因)時,細胞就有機會走向癌化方向。

癌症最令醫師頭痛的是許多腫瘤初期以藥物治療時有療效,經過一段時間後癌細胞卻出現抗藥性。會發生此現象,其中一項重要因素即是癌細胞已喪失了維持 DNA 完整性的能力,癌細胞遇到 DNA 傷害或 DNA 複製出錯時往往無法正確修復。因此癌細胞不斷累積基因突變,同一個腫瘤內的不同癌細胞有的遺傳訊息也已經不盡相同(腫瘤異質性,tumor heterogeneity)。一旦有少數癌細胞獲得抗藥能力,最終究就會發展成具抗藥性、更棘手的腫瘤。

近年來也有科學家以癌細胞的 DNA 修復系統為攻擊目標,因若能嚴重癱瘓修復能力使癌細胞 DNA 受損嚴重時,它無法正常運作且會走向死亡。例如抑制 PARP 蛋白質活性的藥物,就能阻斷癌細胞進行 DNA 修復達到治療癌症效果,已有數種相關藥物通過美國 FDA 核准上市。

註:人體內的細胞種類眾多功能各不相同,例如肌肉細胞提供運動能力、紅血球幫助運輸氧氣及二氧化碳、神經細胞負責傳遞訊息、腸道細胞分泌消化液幫助消化食物吸收養分、脂肪細胞則可以儲藏養分等。

(首圖來源:shutterstock)

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