接受癌症治療導致的「化療腦」，有望獲得改善

史丹佛大學（Stanford University）的神經科學家發現，使用抗癌藥物「滅殺除癌錠」（methotrexate）治療後產生認知功能障礙的期間，大腦白質（white matter）的 3 種細胞會表現出相互交錯影響的現象。

Michelle Monje 及同事發現化療藥物滅殺除癌錠可影響 3 種主要類型的腦細胞，導致一種稱為「化療腦」（chemo brain）現象。

這項研究發表於《Cell》，確立了一個有潛力的療法。研究人員發現，目前在臨床上試用其他適應症的一種藥物，可在小鼠模型逆轉化療腦症狀。

化療導致的副作用

由於癌症療法的進步，讓患者比診斷推測的時間多活許多年，化療腦的現象越來越普遍。美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）數據顯示，現今美國有 1,550 萬癌症倖存者，預計到 2026 年這個數字將達 2,000 萬。但癌症治療導致的副作用可能會延續很久並使人衰弱，成年人可能無法重返工作崗位，而孩子則會在學習遇到困難。

研究主要作者、史丹佛大學科學家 Erin Gibson 博士說：「癌症患者能活下來是很令人開心的事，但他們的生活品質確實下降許多，也令他們痛苦。如果能採取任何措施改善這種狀況，那麼就能讓大量人口受益。」

科學家早就知道滅殺除癌錠等藥物會損害身體快速分裂的細胞，但他們對此類藥物如何影響腦細胞的功能卻所知甚少。

「接受癌症治療後導致的認知功能障礙是真實且公認的症狀。除了許多患者還不知道的現有療法，我們正在尋找潛在的干預措施，改善癌症藥物引起的疾病。希望能干預破壞、促進再生，並防止大腦受損。」身為醫學博士、神經學和神經科學副教授，也是研究的資深作者 Michelle Monje 說。

「化療腦在兒童癌症患者特別嚴重，因此兒童能從更好的療法獲益最多。」Monje 補充。

白質內的 3 種關鍵細胞

除了傳遞神經衝動（nerve impulse）的神經元（neuron），大腦白質還含有其他幫助神經元作用的細胞。研究聚焦在這 3 種類型的細胞：寡樹突膠細胞（Oligodendrocytes）、星形膠質細胞（Astrocytes）、微膠細胞（Microglia）。寡樹突膠細胞能產生和維持髓鞘（myelin），也就是神經纖維周圍的脂肪絕緣鞘；星形膠質細胞能聯結神經元與血液供應，促進神經元之間正常連接，並維持神經元的環境；微膠細胞是免疫細胞，可吞噬和摧毀外來入侵者，並形塑神經迴路。

研究人員比較接受和未接受化療的兒童的死後額葉腦組織（ frontal lobe brain tissue ），發現接受化療的兒童大腦中，寡樹突膠細胞譜系的細胞數量要少得多。

為了查清這些細胞發生了什麼事，研究人員為年輕小鼠注射滅殺除癌錠，注射量比照人類癌症治療期間接受的劑量。小鼠每週接受 3 次注射。4 週後，研究人員將這些小鼠的大腦與未接受該藥的小鼠大腦比較。

化療後出現的問題

他們發現使用滅殺除癌錠會損害大腦寡樹突膠細胞前驅細胞（precursor cell）的數量。一般情況下，這些細胞可快速分裂以替補任何損耗的細胞，但在給予滅殺除癌錠後，這種自我修復過程便無法正常運作。比正常情況還多的前驅細胞會往成熟為寡樹突膠細胞的方向前進，但它們會停滯在未成熟的狀態。對小鼠施打滅殺除癌錠 6 個月後，在小鼠腦中也觀察到相同的問題。

穿透式電子顯微鏡（Transmission electron microscopy）檢查顯示，施予滅殺除癌錠後，小鼠的神經纖維周圍髓鞘絕緣層厚度不足，類似接受化療的人大腦變化。暴露於滅殺除癌錠的小鼠 4 週後也表現出行為問題，包括運動障礙（前爪運動較慢）、焦慮症狀（利用「開放空間試驗」來評估動物在沒有庇護的環境中感受的威脅），以及受損的注意力和短期記憶功能（無法區別新型和熟悉的物體），這些症狀與有化療腦的人類相似。

研究人員將健康動物的寡樹突膠細胞的前驅細胞注射到接受滅殺除癌錠治療的動物腦中，觀察細胞成熟問題是否由化療後形成的大腦環境所引起。前驅細胞仍然以高於正常的速率開始成熟，但在成熟過程中途並沒有停滯，表明大腦環境只是細胞異常成熟的部分原因。

微膠細胞的活化

進一步研究表明，滅殺除癌錠暴露至少 6 個月後，大腦免疫細胞的微膠細胞會持續活化。活化的微膠細胞會引發星形膠質細胞的問題，而星形膠質細胞的功能是幫助神經元獲得營養並正常運作。但若讓接受滅殺除癌錠治療的小鼠服用一種能選擇性剔除微膠細胞的藥物，則能逆轉化療腦的許多認知異常症狀、逆轉寡樹突膠細胞前驅細胞的成熟異常，以及改善星形膠質細胞活化和髓鞘厚度的問題。

「這種疾病的生物學強調細胞間串擾（crosstalk）的重要性。在病理生理學（pathophysiology）中，每種主要的神經細胞都會受影響。」Monje 說。她懷疑這種複雜的功能障礙也可能是其他認知障礙的深層原因。