以退為進──降低化療藥物劑量,反而克服癌症抗藥性

作者 | 發布日期 2020 年 05 月 10 日 0:00 | 分類 醫療科技 Telegram share ! follow us in feedly


癌症的「抗藥性」是治療癌症時相當棘手的難題,不僅會使癌症復發,還使病患面臨無藥可用的絕境,如何對付癌細胞的抗藥性一直是科學家的重要課題。最新研究發現,只要降低一種常見的癌症化療藥物劑量,竟就能克服血癌細胞的抗藥性。

降低化療藥物的劑量竟有奇效

多柔比星(Doxorubicin)是用於治療多種癌症(血癌、乳癌、肺癌及胃癌等)的化療藥物,透過阻斷 DNA 複製與破壞 DNA 結構導致細胞死亡。

斯托瓦斯醫學研究所(Stowers Institute for Medical Research)研究人員發現,低劑量的多柔比星能抑制癌細胞促進腫瘤生長和抗藥性的分子機制,由於一般使用的多柔比星劑量毒殺癌細胞同時,也會無差別毒殺健康的免疫細胞,因此會抑製免疫系統作用,出乎意料的是,低劑量多柔比星反而會觸發免疫系統對抗癌症的能力,是相當新穎的發現。

以基礎研究為本,朝抗癌藥物研發

Akt 是在許多癌症都會異常高度活化的致癌蛋白,活化會透過不同蛋白網絡的作用而有促進新陳代謝、抑制細胞凋亡、增進癌細胞增殖及促使癌細胞轉移等多種影響力。在早期研究,研究團隊發現 Akt 可藉由 β-catenin 蛋白促進腸道腫瘤產生,之後又發現 AKT-β-catenin 間的作用還會導致小鼠產生過多造血幹細胞並罹患血癌。有了這些基礎生物學發現,研究人員決心找尋能抑制 AKT-β-catenin 這個蛋白網絡的藥物。

事實上,已有許多藥物能直接抑制 Akt 的活性,但這些藥物的毒性(副作用)通常很強且無法發展成為癌症治療的臨床用藥,研究團隊目標是從已知的眾多藥物篩選出只會阻斷 Akt 與 β-catenin 交互作用的藥物、但不影響 Akt 其他作用。

從老藥尋找新功能

有別於傳統藥物篩選,動輒由數十萬種以上未知的化學分子找尋有效藥物,這次策略是由 FDA 批准的幾千種藥物篩選能阻斷 Akt 對 β-catenin 活化的藥物,這麼做的優點是篩選所需的工作量及經費大幅減少。

另一方面,只要發現有效藥物,後續核准成為正式藥物的成功機會更高,因為這些藥物早經 FDA 審核通過並實際用於治療某些疾病的病患,對人體的毒性及副作用在可接受範圍,這種「老藥新用」的藥物開發策略,不但能加快藥物開發速度,又能降低研發成本及失敗風險,國際大藥廠紛紛採行。

運用高通量藥物篩選(high-throughput drug screening),研究團隊發現多柔比星抑制 AKT 與 β-catenin 相互作用的效果最佳。多柔比星為癌症病患化療藥物時所需劑量較高,除了常見的掉髮副作用,少數病患甚至出現心臟病變;重要的是,本次研究發現該藥物在較低劑量即具抑製 AKT 與 β-catenin 交互作用的能力,如此一來,日後發展為臨床用藥的副作用也更少。

抗藥性血癌病患的新希望

急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是成年人常見的血癌,而化療是 AML 最主要的治療方式,但治療後癌細胞通常也會產生抗藥,研究團隊招募了數名已產生抗藥性的病患進行小型臨床試驗,結果顯示有半數抗藥性受試者接受新治療後病情好轉,且癌細胞內 AKT 與 β-catenin 的活性亦有下降。

意外的發現

除了上述令人鼓舞的結果,本次研究還意外揭示低劑量多柔比星對活化免疫系統的作用。血癌幹細胞會製造多種具抑制免疫細胞活性的蛋白質(免疫檢查點蛋白,immune checkpoint),進而關閉能辨識並消滅血癌幹細胞的免疫反應。

研究小組成員發現,β-catenin是促進免疫檢查點基因表現的重要因子,而低劑量的多柔比星可降低 β-catenin 的活性病,而導致這些免疫檢查點(包括 PD-L1、TIM3 和 CD24 等)表現下降,使原本具抗藥性的血癌幹細胞暴露於免疫系統攻擊下。

此項研究成果已於今年 4 月刊登於《自然細胞生物學》(Nature Cell Biology)期刊。

結語

展望未來,科學家已著手進行下一步研究計畫,一方面篩選出能與低劑量多柔比星合作的藥物以更有效殺死抗藥性血癌細胞,另一方面實驗室正在發展類似的藥物篩選策略,以克服包括乳癌、膠質母細胞瘤和大腸癌等癌症的抗藥性問題。

(首圖來源:shutterstock)