P53 基因是一個十分重要的「腫瘤抑制基因」（註 1），與此基因有關的科學研究論文有近十萬篇之多!癌症的基因突變中最常見的即是 P53 基因，一半以上的癌症病患其腫瘤的 P53 基因都有缺失或突變，因此一般認為 P53 基因的變異與癌症的生成、惡化息息相關。但您是否會懷疑，若 P53 如此重要，為何有些癌症病患的 P53 基因是正常的，腫瘤卻依舊不斷惡化甚至轉移呢？
先前的研究已經知道，HDM2 基因所表現出的蛋白會與 P53 蛋白相結合並促使其分解，因此有些癌細胞藉由增加 HDM2 蛋白量就足以壓抑 P53 抑制腫瘤的功能，此時腫瘤的 P53 基因雖未突變也能不斷生長、惡化。因此也有科學家嘗試研發阻斷 HDM2 與 P53 蛋白相結合的藥物，期望恢復 P53 蛋白的表現，進而治療此類的癌症。
最近英、法兩國科學家的合作研究又有了新發現：有些癌細胞的 P53 基因雖是正常的，但因為「RNA剪接」（RNA splicing）的改變而表現出另一個「版本」的 P53 蛋白（註 2）， Δ133p53β 蛋白，反而有增進癌細胞移動、侵犯周圍組織的活性（註 3）。該研究成果已刊登於去年 9 月的 eLIFE 期刊上。
關於 P53 基因與癌症的關係的研究一直存在著兩個難解的謎：為什麼某些病患的 P53 基因明明是正常的，卻仍會罹患癌症呢？相反的，為什麼有些癌症病患的 P53 基因已經突變了，病情卻尚能有效控制呢？本次的研究成果提供了一個極有說服力的解答：不論 P53 基因是否發生變異，RNA 剪接也會影響癌症的惡化，若癌細胞表現 Δ133p53β 蛋白，就算 P53 基因是正常的，腫瘤還是較具侵犯性、病患存活的機率較低。
近年來科學家已漸漸發現，RNA 剪接的異常也是癌症惡化的一大關鍵。許多蛋白質是由兩個以上的「蛋白質結構域」（protein domain）所組成的，每個結構域各有其功能，例如與 DNA 結合、與其他蛋白結合、活化基因表現、促進細胞凋亡、酵素活性……等。因此若 RNA 剪接時，將促進細胞凋亡的結構域排除在最終的信使 RNA（messenger RNA，mRNA）中，則後續產生的蛋白質將不具促進癌細胞死亡的能力，使得原本的腫瘤抑制蛋白喪失控制癌症的功能。
由於 RNA 剪接異常也是癌細胞中的普遍現象，因此癌細胞內有許多蛋白質的版本在正常細胞中是很少見的。例如血管内皮生長因子（VEGF）於癌細胞中會剪接出促進血管新生能力較強的版本。然而還有更多 RNA 剪接所影響的蛋白質功能有待科學家們一一發現。
目前已有科學家嘗試矯正癌細胞中錯誤的 RNA 剪接，希望藉此抑制腫瘤的惡化、治療癌症。其中一種方式是合成有特定核酸序列的小片段 DNA，稱作「剪接轉換寡核苷酸」（Splice-switching oligonucleotides，SSO）。當 SSO 進入細胞後，它會與 RNA 上的特定序列區域結核並抑制該區域的剪接發生進而避免生成「壞」的蛋白版本。目前此項技術已用於治療肌肉萎縮症的臨床試驗，也已有科學家於乳癌細胞試驗，開發 SSO 治療乳癌的新技術。
註 1：研究顯示 P53 蛋白可以藉由抑制細胞分裂、促進癌細胞死亡、減少基因突變、抑制血管新生……等途徑，以達到抑制腫瘤生長、惡化的目的。
註 2：人類基因表現時會先以 DNA 作為模板由 RNA 聚合酶將訊息轉錄為 RNA，新生成的 RNA 經過不同的剪接方式可產生不同的信使 RNA 進而由核醣體將 RNA 所攜帶的訊息轉譯為不同的蛋白質。
註 3：先前的研究已知癌細胞中不同的 P53 剪接版本與促進細胞分裂、抑制細胞凋亡有關。而本次的研究則首度發現也有 P53 的剪接版本會促進癌細胞的侵犯、轉移的能力。
- TP53 drives invasion through expression of its Δ133p53β variant
- Targeting the MDM2-p53 Interaction for Cancer Therapy
- Aberrant RNA splicing in cancer; expression changes and driver mutations of splicing factor genes
- Therapeutic Potential of Splice-Switching Oligonucleotides
（首圖來源：pixabay）
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