鯊魚、駱駝類動物助科學家發展「微小抗體」,揭開抗體藥物應用的新頁

作者 | 發布日期 2019 年 01 月 05 日 12:00 | 分類 生物科技 , 醫療科技 follow us in feedly

現行的藥物已有許多是「抗體藥物」,例如用於治療癌症的「癌思停」(Avastin),用於風濕性關節炎的「莫須瘤」(Rituximab)及癌症免疫治療用藥「吉疏達」(Keytruda)等。全球單株抗體的銷售額 2017 年高達 1,000 億美元且仍呈成長趨勢,可見抗體藥物已是現代醫藥重要一員(註)。

抗體藥物的一大特點是「專一性」,能如「導彈」準確鎖定目標予以攻擊,但由於是由蛋白質組成,因此生產及研發的成本比化學藥物高,藥價通常十分昂貴。此外,抗體是巨大的蛋白質複合體,所以滲透組織的能力較差,當面對較大的腫瘤時,通常只能攻擊外圍癌細胞,無法深入攻擊腫瘤內部。若能設法降低生產成本使藥價更親民,就能造福更多病患,並減輕各國醫療支出的負擔。

1993 年比利時布魯塞爾自由大學(Free University of Brussels)的 Raymond Hamers 教授,在《自然》期刊報導了在駱駝類動物血液發現的一種較小抗體,比原有抗體小了約三分之一,但仍然有抗原結合的能力,部分抗體結合力甚至更強。1995 年邁阿密大學的研究團隊則於鯊魚血液發現了類似抗體。之後科學家以此為基礎,進一步以基因重組技術,發展出只有原本抗體十分之一大小的微小抗體(單域抗體,single-domain antibody),不僅有抗體結合抗原的能力,且穩定性奇佳,在清潔劑和高濃度尿素環境下也能保有功能,某些單域抗體甚至在腸道也還有活性。這種新世代的微小抗體應用性將更廣大,且生產成本也會大幅降低,有機會用於吸入性藥物甚至口服、眼藥水劑型。

國際大藥廠如默克公司(MERK)、百靈佳殷格翰(Boehringer Ingelheim)等皆紛紛投入單域抗體,用在癌症治療及癌症檢驗的臨床試驗工作。澳洲墨爾本的新創生技公司 AdAlta,由鯊魚抗體開發的實驗新藥也將首度進入人體臨床試驗階段,以評估治療肺纖維化(lung fibrosis)的療效。事實上,已有單域抗體正式成為臨床用藥,歐洲藥品管理局(European Medicine Agency)於 2018 年通過全世界第一項單域抗體藥物上市審核,將用於治療一種血小板低下凝血緩慢的疾病(血栓性血小板低下性紫斑症)。

然而這些微小抗體於醫藥應用也有一些缺點,1. 因為比一般抗體小,所以排至體外的速度較快,這會使它尚未完全發揮作用前,就被排出患者體外了。2. 它不像一般化學藥物能輕易進入細胞,因此通常只能針對細胞表面蛋白,設計開發相對應的抗體藥物。3. 單域抗體與人體抗體有明顯差異,尚未有足夠證據顯示它在人體內完全不會造成不良反應。然而抱持樂觀態度的科學家深信,單域抗體的優點將遠遠勝過這些缺點,且在不久的將來,廣泛成為實際治療疾病的藥物。

註:抗體藥物每年新核准上市的數量已經超過傳統的小分子化學藥物,尤其在癌症用藥方面更是如此。

(首圖來源:Unsplash