研究人員一直在開發抗癌新藥，儘管有些確實有效，但大部分都無法實現成果，一項新研究提供一種解釋，說明為什麼許多抗癌藥物並無法像開發人員所想的那樣發揮作用：很可能我們一開始就搞錯了某些事。
癌症影響著全球數以百萬的人，讓它如此難纏的情況在於，現行療法並不總是能起作用。也是因此，全球研究人員都仍在尋找更加有效的藥物，試圖在與癌症的角力中獲得優勢。
有些時候，開發人員會找到看似有希望的療法，然而許多在開發階段看似有效的藥物，往往多數在臨床中成效總是達不到預期。
在冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory）科學家 Jason Sheltzer 領導的研究中，團隊原先希望探索接受癌症治療者低存活率的相關基因，但他們卻意外發現另一個未曾預料的情況：導致新藥預期落差的原因，很可能是許多科學家基礎假設就是錯誤的。
由於癌症腫瘤中含有大量的 MELK，過去研究人員認為，癌細胞利用這種蛋白質進行增殖，因此只要停止 MELK 的生產，便能減慢腫瘤的生長。但 Sheltzer 在研究中意外發現，這項推論並不正確。
當他們使用基因編輯技術 CRISPR「關閉」編碼 MELK 產生的基因，結果顯示這並不影響癌細胞，癌細胞仍像以前一樣不斷增加。
基於這項發現，Sheltzer 決定開始調查其他新藥，來確認 MELK 是否是一種「特例」。
在刊載於《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）期刊的研究中，Sheltzer 與團隊對 10 種新藥的作用機理進行了調查，這些新藥的想法多是能阻斷癌細胞某種蛋白質的功能。
在大約 1,000 名被診斷為癌症的志願者幫助下，研究人員在臨床試驗中測試了 10 種藥物，結果發現，這些藥物中大多數都無法透過它們應該阻斷的蛋白質功能來發揮作用。
為何會出現這種情況？研究人員認為，這可能與開發時的技術有關。
在 CRISPR 成為阻止蛋白質生產的廣泛手段之前，科學家會使用一種技術來啟動 RNA 干擾（RNAi）現象，由於 RNA 分子可以透過這個過程調節特定蛋白質的產生，科學家便能藉此評估特定靶點的重要性。但 RNAi 存在著潛在的脫靶效應：它可能抑制其他蛋白，而不是只對目標蛋白起作用。
舉例來說，實驗中團隊針對了一款研究中的抗癌藥物進行了測試，這款新藥的作用理論上是抑制「PBK」蛋白的產生，藉以達到抗癌的成效。然而在團隊使用 CRISPR 編輯後，卻發現與 PBK 的這種相互作用，實際上與新藥殺死癌細胞的方式無關。
那麼這款藥物究竟是如何殺死癌細胞？
在將培養皿中的癌細胞暴露於高濃度 PBK 靶向藥物，使細胞適應並發展出對藥的抗性後，研究人員發現，癌細胞的應對方式，是突變基因使其產生一種「CDK11」蛋白質來發展抵抗力。這意味著藥物的真正的作用關鍵可能不是開發人員所理解的抑制 PBK，而是抑制 CDK11。
Sheltzer 認為，這種對藥物作用的錯誤解讀，很可能是現在許多測試藥物最終都無法幫助癌症患者的原因。如果科學家能夠改變臨床前的測試方式，將能更準確了解藥物作用機制與能夠幫助的對象。
「如果這些證據是在藥物進入臨床實驗前常規收集的，我們也許可以做得更好，為患者分配最有可能帶來好處的療法。有了這些知識，我相信我們可以更好地實現精準醫學。」
（首圖來源：shutterstock）
