MIRA 超級電腦設計胜肽,可望成為新藥研發突破性方式

作者 | 發布日期 2016 年 02 月 25 日 15:04 | 分類 醫療科技 , 電腦 follow us in feedly

過去機械零件的鑄模曾經是手工雕鑿,現在早已由電腦輔助設計(CAD)3D 軟體直接出模取代,那麼在生醫製藥領域,會不會有一天也會進步到用 CAD 軟體來設計藥物呢?這個可能性已經逐漸變大,因為華盛頓大學研究團隊正利用美國阿貢國家實驗室(Argonne National Laboratory)的 MIRA 超級電腦,來設計胜肽結構,可望用以設計新藥。



MIRA 超級電腦由 IBM 打造,在全球超級電腦中排名第 5,出資打造者主要為美國能源部,屬於美國能源部下轄科學使用者設施辦公室(Office of Science User Facility)的阿貢領導電腦設施(Argonne Leadership Computing Facility)部門,它的強大運算能力足以用來模擬並比較蛋白質與胜肽的分子結構。

胜肽與蛋白質同樣由 20 種基本胺基酸組合而成,胜肽的構造也與蛋白質相同,是由胺基酸鏈折成複雜的立體構造,差別只在於胜肽的規模較小,大約只有蛋白質的十分之一,這些立體構造有如對應鑰匙孔的鑰匙形狀,可以和相對應的蛋白質構造相結合。許多胜肽在生物體中可與蛋白質構成的酶與受體結合,而調控其功能,影響範圍廣大,譬如細胞吸收營養,以及細胞間的溝通等功能。

目前多數藥物是小分子化學物質,以便溶解擴散遍布全身,但這些化學物質會和全身非常多蛋白質交互作用,其中大部分都不是目標,這造成兩個不好的現象,一是藥物濃度需要提高,二是會產生更多副作用,但如果是以胜肽鎖定目標,譬如某個酶或受體,雙方有特定的構造結合關係,其他蛋白質不會受到影響,那就有精準打擊的效果,投藥量可以降低,而副作用也可大為減少。

既然蛋白質與胜肽是胺基酸組成,之後折成立體形狀,那只要給予電腦基本的蛋白質如何組成結構的資料以供運算,就能在電腦模擬中設計新的胜肽,麻省理工學院的貝克實驗室(Baker Lab)早在 20 年前就開始印證這個想法,設計了羅賽塔(Rosetta)軟體計算蛋白質的胺基酸鏈如何形成最終結構,進而可透過設計胺基酸鏈來設計特殊的形狀構造與功能。不過蛋白質的缺點是分子太大,很難進入身體,進入身體後也很難穿過細胞膜發揮效用,此外生物體的免疫系統會辨認外來的蛋白質,很快摧毀它們。

使用分子較小的胜肽可以避免蛋白質體積過大造成的問題,而人工設計胜肽,而非從自然界中取用,也較能避免免疫系統將胜肽辨認為環境中外來蛋白質的一部分而予以攻擊,貝克實驗室因此改寫軟體,能設計短胺基酸鏈,折成所要的特殊功能形狀,同時也有實體實驗室,能實際合成設計出來的胜肽,印證電腦模擬設計的成果。

 

組建人造胜肽資料庫

這樣一來,研究者就能針對目標,譬如某種病毒,或是惡性腫瘤細胞上的某個目標、其他致病的原因,來設計專門針對的胜肽,但是,說起來簡單,設計時,電腦要從原子層面去演算出整個胜肽的可能結構,一開始設計胜肽的作用結構部分還算簡單,譬如要有某個形狀來抓住病毒,接下來要把這個功能部位設計在整個胜肽裡,可能有數千種可能的設計,這部分羅賽塔可以在普通電腦上一次模擬出一種胜肽結構。

但接下來要交叉比較哪一種最穩定、最有效,並且不會產生不想要的副作用,這就不是一般電腦可以辦到的事,得動用擁有 78 萬核心的 MIRA 超級電腦。羅賽塔利用 MIRA 的運算能力,比對那些設計結構的功能部位最有效,結構最穩定,同時排除會與身體其他正常蛋白質交互作用,產生副作用的設計結構,利用演算法善用 MIRA 的每個核心。

此外,研究團隊還希望羅賽塔不只能以既有的胺基酸來設計,還能加入新的人造胺基酸,而這樣一來,就不能只仰賴自然界蛋白質的結構資料,而必須讓羅賽塔實際演算到原子、化學鍵結層面,這將大為增加所需的運算效能。而設計胜肽也讓挑戰性更高,因為若設計的是大分子的蛋白質,其中某小部分出錯,整個結構可能還不會有太大改變,但胜肽規模小,一個小地方出錯,可能整個結構就全盤錯誤,因此能從最根本的原子、化學鍵能量上去分析的功能非常重要。

2012 年時,貝克實驗室將原本在 IBM Blue Gene/P 系統上運作的羅賽塔轉移到 Blue Gene/Q 系統的 MIRA 上,演算胜肽構造計畫的資助者為美國國家衛生研究院之下的國家老化研究所及美國國家科學基金會,計畫得到 2014-2015 年先進科學運算研究領導運算挑戰獎(Advanced Scientific Computing Research Leadership Computing Challenge ),以及 2015 年理論與實驗創新電腦運算影響獎(Innovative and Novel Computational Impact on Theory and Experiment)。

目前研究團隊正在設計研發針對人類後天免疫不全病毒(HIV)、伊波拉病毒、馬堡病毒,以及與癌症有關的組織蛋白(histone)的胜肽藥物,更進一步的計畫,是組建一個人造胜肽的資料庫,讓羅賽塔能提供設計者設計原型樣本來改造,如此一來可大為縮段設計一個新胜肽藥物的時間。

在研究團隊、MIRA 與羅賽塔的幫助下,未來人類或許會進入一個劃時代的高速新藥開發時代,遇上新疾病,或是一找出已知疾病的治療目標,就能快速人工設計出對應的胜肽藥物治療,而生技製藥業或許會出現大量的「碼農」,成天在電腦前面以羅賽塔為基礎的 CAD 軟體設計新藥,當這些碼農建立足夠大的資料庫供演算法運算之後,連他們都不再需要了,只要輸入目標物,電腦就自動演算設計出胜肽藥物,屆時生技製藥產業的面貌將與今日有極大的不同。

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